【45期】TargetMol明星分子——Rotenone（鱼藤酮）：线粒体抑制剂

2024-10-22 11:13:11, 化合物专家-T仔 TargetMol中国

Rotenone（鱼藤酮）（产品编号 T2970 CAS 83-79-4），是一种天然产物，来源于鸡血藤，具有天然杀虫剂与线粒体抑制剂的双重身份。Rotenone 可以选择性的抑制线粒体电子传递复合物 I ，促进线粒体产生活性氧，并诱导细胞凋亡。Rotenone的结构包括一个苯环和一个烯酮基团，其中苯环与多个羟基（-OH）和羰基（C=O）相连，形成了一个复杂的三维空间结构，对其生物活性至关重要^[1]。

作用机制

Rotenone 的主要作用机制是通过 特异性地抑制线粒体内膜上的复合物I（NADH-辅酶Q还原酶），从而阻止电子从NADH向辅酶Q的传递。这一过程有效地阻断了细胞呼吸链中的电子传递，导致ATP的生产减少，并最终引起细胞死亡^[2]。

这种效应对于依赖于有氧代谢的细胞特别致命，而对于那些能够通过无氧途径产生能量的细胞则影响较小。此外，Rotenone还可能引发活性氧（ROS）的过度生成，进一步损害细胞结构和功能，包括DNA损伤、蛋白质氧化和脂质过氧化等^[3]。

▲鱼藤酮与呼吸复合物 I 结合的机制^[2]

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适用研究方向

神经科学研究

Rotenone 可以诱导小鼠等实验动物出现类似帕金森病的运动障碍，其作用机制被认为与多巴胺神经元的损伤和线粒体功能障碍有关^[4]，通过给实验动物施用Rotenone，能够观察到运动功能障碍及神经元损伤，从而帮助理解帕金森病的病理机制和寻找治疗策略。

▲NF-κB/IKK2 的小胶质细胞特异性敲除通过抑制 p62/SQSTM-1 依赖性自噬来增加错误折叠的α-突触核蛋白的积累^[4]

线粒体功能研究

由于Rotenone对线粒体复合体I的特异性抑制作用，它被广泛用于线粒体功能^[5]和代谢研究，以帮助了解线粒体在细胞代谢、能量生成以及细胞凋亡中的角色。

▲Rotenone诱导猪卵母细胞的线粒体功能障碍从而诱导细胞凋亡^[5]

肿瘤治疗

Rotenone对某些癌细胞具有抑制作用，可能通过影响细胞的线粒体功能和代谢来发挥抗肿瘤效果，也可能是通过其他方式来发挥抗肿瘤效果，这为癌症治疗提供了新的研究方向。

Rotenone抑制癌细胞的作用机制不同：

1）抑制PI3K/Akt 通路诱导癌细胞凋亡：结肠癌细胞、肺癌、结肠癌^[6-7]。

2）通过 JNK 和 p38 信号传导诱导 MCF-7 人乳腺癌细胞介导的细胞凋亡^[8]。

▲Rotenone对 MCF-7 细胞活力的影响^[8]

农业应用

在农业中，Rotenone被用作一种天然的农药，能够有效控制多种害虫和昆虫。由于其天然来源，Rotenone被视为比合成农药更环保的选择，尽管其使用需遵循安全指导原则，以避免对非目标生物的影响^[9]。

生态研究

Rotenone在水生态研究中也被使用，能够有效控制某些入侵物种。由于其对特定鱼类的选择性毒性，科学家能够利用Rotenone研究水生生态系统的动态变化和生物多样性^[10]。

总结

Rotenone是一种重要的天然化合物，其独特的分子机制使其在神经科学、线粒体功能、肿瘤治疗以及农业生态等领域具有广泛应用。

往期推荐

参考资料：

[1]Sun Z, Xue L, Li Y, Cui G, Sun R, Hu M, Zhong G. Rotenone-induced necrosis in insect cells via the cytoplasmic membrane damage and mitochondrial dysfunction. Pestic Biochem Physiol. 2021 Mar;173:104801.

[2]Pereira CS, Teixeira MH, Russell DA, Hirst J, Arantes GM. Mechanism of rotenone binding to respiratory complex I depends on ligand flexibility. Sci Rep. 2023 Apr 25;13(1):6738.

[3]Li N, Ragheb K, Lawler G, Sturgis J, Rajwa B, Melendez JA, Robinson JP. Mitochondrial complex I inhibitor rotenone induces apoptosis through enhancing mitochondrial reactive oxygen species production. J Biol Chem. 2003 Mar 7;278(10):8516-25.

[4]Rocha SM, Kirkley KS, Chatterjee D, Aboellail TA, Smeyne RJ, Tjalkens RB. Microglia-specific knock-out of NF-κB/IKK2 increases the accumulation of misfolded α-synuclein through the inhibition of p62/sequestosome-1-dependent autophagy in the rotenone model of Parkinson''s disease. Glia. 2023 Sep;71(9):2154-2179.

[5]Heo G, Sun MH, Jiang WJ, Li XH, Lee SH, Guo J, Zhou D, Cui XS. Rotenone causes mitochondrial dysfunction and prevents maturation in porcine oocytes. PLoS One. 2022 Nov 28;17(11):e0277477.

[6]Xue W, Men S, Liu R. Rotenone restrains the proliferation, motility and epithelial-mesenchymal transition of colon cancer cells and the tumourigenesis in nude mice via PI3K/AKT pathway. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2020 Aug;47(8):1484-1494.

[7]Hu W, Tian H, Yue W, Li L, Li S, Gao C, Si L, Qi L, Lu M, Hao B, Shan S. Rotenone induces apoptosis in human lung cancer cells by regulating autophagic flux. IUBMB Life. 2016 May;68(5):388-93.

[8]Deng YT, Huang HC, Lin JK. Rotenone induces apoptosis in MCF-7 human breast cancer cell-mediated ROS through JNK and p38 signaling. Mol Carcinog. 2010 Feb;49(2):141-51.

[9]Mossa AH, Mohafrash SMM, Chandrasekaran N. Safety of Natural Insecticides: Toxic Effects on Experimental Animals. Biomed Res Int. 2018 Oct 16;2018:4308054.

[10]Liang M, Zhang S, Zheng X, Deng J, Yang J, Liang Y, Li Z, Yue X, Lu Y, Xu Y, Wang L. Efficacy of Matrine, Rotenone, and Pyrethrin Against Red Imported Fire Ant Solenopsis invicta (Hymenoptera: Formicidae) and Their Impact on Aquatic Organisms. Environ Entomol. 2022 Oct 21;51(5):948-957.

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