【转载】新发布指导原则点燃百亿蓝海，鼻喷药物开发正当时

新发布指导原则点燃百亿蓝海2024年6月12日，国家药监局药审中心关于发布《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》的通告（2024年第28号）。本指导原则结合混悬型鼻用喷雾剂仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究的技术要求，旨在为该类仿制药的研发提供技术指导。

对比 2023年9月28日的征求意见稿，指导原则在“二、整体研究思路”的内容中明确写到：

临床对比研究可参考《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》以及国外先进监管机构对某具体品种的生物等效性指南等。

由于鼻用制剂独特的给药途径和剂型的复杂性难以依靠单独的某项研究来充分证明此类产品的等效性，因此推荐采用一组证据来证明雾化局部作用鼻产品的生物等效性，包括装置和配方的相似性、体外等效性（Vitro BE）、药代动力学等效性（PK BE）、药效动力学等效性（PD BE）、比较临床终点生物等效性（CCEP BE）等，这种方法被称为“证据权重”法。CCEP BE需要花费大量的研究时间与成本，且与其他生物等效性方法相比，变异性高、灵敏度低，监管界与业界都在积极寻找更合适的CCEP BE替代方法。

目前，发展较快的CCEP BE替代方法为形态定向拉曼光谱（MDRS），用于混悬型鼻用喷雾剂的粒度分布（PSD）检测。2023年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于监管科学研究结果，修订了4个治疗季节性花粉症（过敏性鼻炎）的混悬型鼻用喷雾剂的个药指导原则（盐酸氮卓斯汀/丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松，丙酸氟替卡松，糠酸莫米松），为Q1（定性）和Q2（定量）与参比制剂相同的仿制药提供了新的体外研究选项。通过增加PSD和溶出度的检测，申请人可以仅使用体外研究（即无须进行体内PK BE研究和体内CCEP BE研究）来证明药物的生物等效性，这将极大地促进这些产品的仿制药开发。

里程碑 | FDA新版鼻腔给药生物等效性指南：关于体外生物等效性的问答

2023 年 5 月的鼻腔给药指南草案与之前的指南草案在体外生物等效性（IVBE）建议方面的主要区别是什么？

FDA 首次提供了真正的 "仅体外 "生物等效性途径，不仅排除了终点研究，还排除了潜在的体内药代动力学 (PK) 工作。在此之前，除了体外试验外，FDA 还要求进行体内 PK 和比较临床终点研究，这既费时又费钱。

这是 FDA 一直在努力实现的一个里程碑，它使仿制药公司有信心采用只进行体外 BE 的策略，从而有可能节省大量成本和时间。与 IVBE 加 PK 和终点研究相比，只采用 IVBE 途径可节省 10 倍的费用。

FDA 在 2016 年批准 Apotex 的仿制药糠酸莫米松鼻喷雾剂 ANDA 时表示，如果提交的体外数据研究足够充分，它愿意接受没有临床终点研究的鼻喷雾剂 ANDA 申请。然而，从那时起，该机构就没有向申请人提供任何指导用以说明它认为哪些研究是充分的。

从 2023 年 5 月起，这些新的指导文件更明确地规定了所需的 IVBE 试验，并规定如果收到适当的数据包，只要仿制药制剂在 Q1 和 Q2 方面与参比产品等效，就有可能（首次）避免体内 PK 和比较临床终点研究。

新指南建议进行哪些测试？

新的丙酸氟替卡松 (FP)、糠酸氟替卡松 (FF) 和糠酸莫米他松 (MF) 指南草案仍然要求对鼻腔喷雾剂产品进行标准的 IVBE 测试：单次启动含量 (SAC)、液滴粒度分布 (DSD)、小颗粒/液滴中的药物、喷雾模式、羽流几何形状和引流/再引流。

除这些测试外，这些新指南还首次纳入了鼻腔混悬液溶出度测试建议，并在体外唯一途径中纳入了药物粒度分布（PSD）的新建议。2019 年指导原则未提及溶出度测试（除非您从 "正交试验 "的声明中推断出这一点）。

2019 年针对糠酸莫米松和丙酸氟替卡松等产品的特定指南首次提到了 MDRS；但是，需要开展的药物 PSD 工作的数量尚未确定，这些指南建议纳入 "正交 "方法的适当数据，而这些方法尚未确定定义或范围。

这意味着申请人需要进行一定的猜测工作，通常在 IVBE 数据生成期间和之后要与监管机构进行多次对话，以确定所提交的数据包在包含的测试、分析的批次数量和遵循的测试协议方面是否足够。新指南特别推荐了 MDRS，并明确了对此类测试的期望。

假设数据证明了统计等效性，这些变化应能为申请人提供更快的提交和审批途径，只要遵循了指导原则，围绕所提交的 IVBE 数据包构成的问题就会减少。另一方面，该机构现在预计 IVBE 试验的数量会增加，而新推荐的试验也有其自身的挑战。

关于 MDRS 和溶出度测试的建议是新提出的--这些研究的优势和挑战是什么？

MDRS 和溶出测试都需要复杂的方法开发和验证，样品测试时间通常比标准鼻腔混悬液测试技术要长得多。

使用 MDRS 等技术进行药物 PSD 是一种强大的工具，用户可以在同一样品上进行一组非破坏性实验，生成特定成分的粒度数据。使用适当的方法和取样参数进行溶出度测试，也是比较参照产品和测试产品溶出度特性的重要工具。

在参比产品和试验产品的局部作用鼻喷雾制剂中同时应用 MDRS 和溶出试验，可使申请人确认所给原料药的粒度及其溶出速度和程度相当，从而支持溶出和吸收特性相当的说法，进而支持临床疗效和安全性相当的说法。

MDRS 工作的主要挑战在于分析一个样品所需的时间，通常超过 8 小时，有时甚至更长。如果至少有 60 个样品需要分析，而每个仪器的典型处理量为每天一个样品，那么如果将方法开发、验证、统计分析和报告也考虑在内，一个项目可能需要几个月才能完成。

与吸入和鼻腔给药产品溶出相关的挑战源于这样一个事实，即《美国药典》（USP）中没有规定涵盖这些产品的固定方法。赞助商需要评估四种常用的溶出方法中哪一种最适合其产品，或者是否需要定制方法。专业的 CRO 通常拥有与多个客户/产品打交道的经验，当然可以帮助进行选择。

据观察，大多数研究人员使用 USP Apparatus 2（paddle）或 USP Apparatus 5（paddle over disk），巴斯大学和 FDA 已公布了使用这种方法评估糠酸莫米松混悬液 BE 的方法。在每种情况下，申请人都需要进行一些方法开发和验证，以确定合适的溶剂系统、搅拌速度、取样时间等。还值得注意的是，本试验是 T 与 R 的比较，因此所用介质不一定要模拟鼻粘膜液的特性。

2024年5月29日，国家药典委发布《关于吸入和鼻用制剂喷雾特性评价指导原则标准草案的公示》，内容指出：吸入和鼻用喷雾剂、鼻用气雾剂、鼻用粉雾剂等作为药械组合制剂，其喷雾特性是影响给药部位以及剂量准确性的重要因素，从而影响递送有效性及临床安全性。本指导原则参考各国药典、行业指南及指导原则，以吸入和鼻用制剂喷雾特性评价为核心，以具体检测项目为重点，围绕喷雾模式、喷雾形态、雾滴/颗粒粒度分布的测定方法、实验设计、结果分析、文件要求等内容，开展系统化研究与规定，补齐短板，提高药品管理标准。

过敏性鼻炎（AR）治疗需求和市场潜力被严重忽视

WHO数据显示：全球约有近5亿人口患有过敏性鼻炎（AR），2021年全球AR治疗市场约为135亿美元，预计2025年将达到150亿美元。

中国是世界上过敏性鼻炎发病率最高的国家之一。据国内相关流行病学调查结果，中国成人过敏性鼻炎患病率约17.6%，患病群体已近2.5亿人口，其中中重度持续性过敏性鼻炎患者约1.3亿，患者群体庞大。

数据显示：近三年过敏性鼻炎治疗药物在零售药店销售呈现量价齐升增长态势，仅2022Q2相关治疗药物销售额近40亿元，同比增长13.6%。

过敏性鼻炎还无法彻底治愈，但具备易高频复发的特点，是典型的慢性疾病。目前，治疗过敏性鼻炎的手段可分为两大类：一种是对症药物治疗，另一种就是进行脱敏治疗。

对症治疗常用一线药物鼻喷糖皮质激素、鼻喷/口服抗过敏药物、鼻喷或者口服鼻腔黏膜血管收缩剂等，这类药物可以快速缓解患者症状。

以喷雾剂为首的吸入剂型具备使用简单、携带方便、局部吸入用药直达患处、迅速缓解症状等优点，成为鼻炎患者用药的首选药物剂型，从2016年开始逐步占据鼻炎用药市场主流，市场份额超过50%。

不过，从近几年过敏性鼻炎国内前三甲甚至前十的药物结构看，不仅被外资产品主导（GSK的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、AZ的布地奈德鼻喷雾剂、MSD的糠酸莫米松鼻喷雾剂），而且以专利过期的老药为主（国内销售额十大鼻用制剂中有超过八个为专利过期药物或仿制药），国产过敏性鼻炎喷雾剂产品严重缺位。

从需求端看，基于庞大的患者人群、过敏性鼻炎病程较长且不可治愈，以及患者频繁复发需长期用药等，我国国内可谓拥有孕育过敏性鼻炎爆品的肥沃土壤。

以过敏性鼻炎一线治疗药物糠酸莫米松鼻喷雾剂为例，根据Wind数据，2022年糠酸莫米松鼻喷雾剂公立医院销售额为5.59亿元，系销售额排名第一的鼻用制剂。

糠酸莫米松鼻喷雾剂是Schering-plough公司率先开发的一种新型的高脂溶性吸入性糖皮质激素制剂（后被默沙东收购），早在1997年，糠酸莫米松鼻腔喷雾剂获得FDA批准，商品名为Nasonex，用于治疗成人、12岁及以上青少年鼻部变态反应。2003年，先灵葆雅的糠酸莫米松鼻喷雾剂获准进入我国市场，商品名为内舒拿。药融云中国药品审评数据库显示，2011年12月，浙江仙琚制药股份有限公司斩获首仿。

糠酸莫米松鼻喷雾剂：上市多年仍保持较高增速，在鼻用糖皮质激素中稳居龙头老大地位。鼻用糖皮质激素中，布地奈德鼻喷雾剂为最早上市产品，糠酸莫米松鼻喷雾剂于2000年7月获批上市，其后丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、曲安奈德鼻喷雾剂、糠酸氟替卡松鼻喷雾剂陆续获批，但糠酸莫米松鼻喷雾剂凭借明确的临床优势，上市多年仍保持较高增速，且长期在鼻用糖皮质激素市场中占据统治地位，市场销售额遥遥领先于其他同类竞品，后来者均难以替代，此外，由于糠酸莫米松鼻喷雾剂同类产品技术壁垒较高，新分子实体研发活跃度相对较低，因此推测本品产品生命周期仍将长期处于成长期/成熟期。根据药智网数据，2023 年上半年，浙江仙琚制药糠酸莫米松鼻喷雾剂销售额达 2.09 亿元，占总市场份额 43.09%，18-22 年 CAGR 达 13%，未来有望持续原研替代。另外，糠酸莫米松鼻喷雾剂为难仿剂型，目前暂无厂家通过一致性评价。

布地奈德鼻喷雾剂是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用。鼻喷雾剂适用于治疗季节性和常年性过敏性鼻炎和常年性非过敏性鼻炎，可对症治疗鼻息肉，并预防鼻息肉切除后鼻息肉的再生。因其对生产工艺、质量评价手段、装置选择及临床开展均具有较高的要求，自2004年原研（McNeil Sweden AB）进口获批后，仅有四川普锐特药业和南昌百济制药研发的布地奈德鼻喷雾剂获批上市，视同通过仿制药质量和疗效一致性评价。

布地奈德鼻喷雾剂作为鼻炎用药重要产品，据米内网数据显示2022年在中国三大终端六大市场的合计销售额接近7.5亿元，年环比增长率超15%。

近年来过敏性鼻炎（AR）治疗药物在零售药店市场需求旺盛，销量再创新高！

最近三年，AR治疗药物在零售药店的销售规模持续保持增长，MAT22Q2达到近40亿元，同比增长13.6%。品类呈现量价齐升的良性增长态势，可见未来在零售市场仍有较强的发展潜力。

AR常用治疗药物包括抗组胺药、鼻用糖皮质激素及其他药物，从各种药物分类的销售额结构看，抗组胺药占主要部分（63%），而鼻用激素类单价为抗组胺药物三倍以上，且份额呈现扩大趋势，重要性有所提升。

而从AR治疗药物的品种来看， TOP10品种占80%市场份额，集中度高。TOP5品种中有3个为鼻用激素，单盒价格明显高于TOP1品种氯雷他定片，其中布地奈德喷雾剂和糠酸莫米松鼻喷雾剂份额呈现持续增长。由此可见，患者对单价较高的鼻喷雾产品的接受度正在逐步加强。

鼻喷药物开发正当时

作为一种非侵入给药方式，鼻腔给药具有快速起效、使用方便、无首过效应、副作用较小、黏膜免疫等优点。尽管与胃肠道或皮肤等其他吸收路径相比，鼻腔通道提供的身体表面积很小，但仍有可能以更快的速度吸收药物。同时，鼻腔给药不需要通过血脑屏障，潜在地避免了药物被全身吸收时可能发生的不良反应。此外，鼻用疫苗能在人体黏膜表面诱导产生黏膜免疫，弥补了传统肌注型疫苗在诱导黏膜免疫方面的不足，在应对突发公共卫生事件等方面具有很大应用潜力。

近年来，利用鼻腔作为药物吸收部位的制剂研究受到越来越多的关注。随着相关产品不断获批并应用于临床，鼻腔给药已成为一种很有前景的方法，用于递送从化学小分子到生物大分子的各种药物，包括可发挥局部作用治疗过敏性及非过敏性鼻炎的皮质类固醇、抗组胺药、减充血剂等，以及治疗抑郁症、癫痫、偏头痛、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病和脑肿瘤等各种中枢神经系统疾病的药物。

随着相关配套技术指导原则和评价监管机制进一步完善，鼻用制剂将具有广阔的临床应用前景，高质量发展机遇与挑战并存。

文章转载自吸入制剂公众号2024年6月14日同名文章