Gator® 新一代 BLI 技术：助推多款创新药物申报

从 2019 年 Gator^® 第一款产品 Gator^® Prime上市以来，已有 19 个临床申报药物使用了基于生物膜干涉技术（BLI）的 Gator^® 非标记分子互作系统的数据，展示了其在药物研发中的应用和价值。

以下是根据这些药物的种类以及 Gator^® 在其中的应用进行了分类。

按药物类型分类

按 Gator^® 应用分类

本文将介绍 5 个临床申报药物，和大家分享 Gator^® 在药物研发上的具体应用。

国内首个靶向 DLL3 的ADC：

FZ-AD005， 进入临床 Ⅰ 期研究^[2]

上海复旦张江生物制药有限公司开发了一种新型的 DLL3 靶向 ADC：FZ-AD005，其具有强大的细胞毒性和良好的安全性。DLL3 靶点在小细胞肺癌（SCLC）中的过度表达，被认为是 SCLC 治疗的一个有吸引力的研究方向。FZ-AD005 由新型抗 DLL3 抗体 FZ-A038 和缬氨酸-丙氨酸 (Valal-Ala) 二肽连接物偶联拓扑异构酶I抑制剂（DXd）合成。此外，在 FZ-AD005 中引入了 Fc 沉默技术，以避免 FcγRs 介导的靶外毒性。FZ-AD005 通过与 DLL3 阳性的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该产品拟开发用于治疗晚期实体瘤，包括但不限于小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌等。

使用 Gator^® 验证抗体偶联药物后的 ADC FZ-AD005 与人 DLL3 的结合亲和力没有改变：K_D 值为 65.9 pM。并且进行 Fc 受体表征发现：FZ-AD005 与 FcγRs 的结合减弱，但保留了与 FcRn 的结合能力。

哈佛大学：基因疗法新飞跃！

新一代 AAV 载体进入临床前研究^[3]

Science 刊登来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所 Benjamin E Deverman 团队的研究成果，研究团队通过改造 AAV 递送载体，与人转铁蛋白受体 ( TfR1，在人体血脑屏障中高表达 ) 结合，精准穿透血脑屏障；使用 BI-hTFR1 向 TFRC-KI 小鼠递送人类 GBA1 基因的健康拷贝，发现其递送的 GBA1 基因拷贝量是 AAV9 递送的 30 倍，并且在小鼠大脑以及脑脊液中，葡萄糖脑苷脂酶的活性都得到了显著提升，说明 BI-hTFR1 将目标基因成功递送至整个大脑的大部分细胞中。该突破性的研究为人类脑病治疗带来变革。

抗体偶联核素药物：

177Lu-DOTA-hIMB1636 和 64Cu-NOTA-hIMB1636 进入临床前研究^[4]

首都医科大学附属友谊医院通过杂交瘤技术产生 anti-Trop2 抗体 hIMB1636，并对该抗体进行放射性核素 64Cu-NOTA-hIMB1636 和 177Lu-DOTA-hIMB1636 标记，分别完成 PET 成像和 RIT 治疗，SPECT 成像。IHC、生物分布实验得到结果与 PET 一致，证明靶向 Trop2 的 PET 成像，可用来诊断Trop2阳性的胰腺癌；使用 177Lu‑DOTA-hIMB1636 的 RIT 治疗能显著抑制小鼠肿瘤组织生长；并且该标记抗体对小鼠本身生物毒性较小；因此使用该抗体有助于完成胰腺癌早期诊断和治疗。

通过 Gator^® 检测得到 Trop2 和 hIMB1636 之间有 nM 级别的结合能力。

全球首个靶向 LAG-3 / TIGIT 双抗获批临床^[5]

苏州泽璟生物制药股份有限公司开发了靶向 LAG-3和 TIGIT 的双特异性抗体：ZGGS15。ZGGS15 通过阻断 LAG-3 与其配体 MHC-II 等的信号通路，激活 TCR 信号通路，又通过阻断 TIGIT 与其配体 PVR 等的信号通路，促使 PVR 结合 CD226 产生共刺激激活信号，进而促进 T 细胞和 NK 细胞的活化和增殖，并产生细胞因子，从而具有协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。在临床前动物模型中，ZGGS15 单药具有优异的抗肿瘤增殖作用，且 ZGGS15 和 PD-1 抗体联合具有比 LAG-3 单抗或 TIGIT 单抗与 PD-1 抗体联合更好的协同增强抗肿瘤增殖的作用，提示 ZGGS15 在临床试验中可能具有良好的抗肿瘤治疗作用。

利用 Gator^® 显示双抗 ZGGS15 对人 LAG-3 和 TIGIT 表现出强亲和力，K_D 分别为 3.05 nM 和 2.65 nM；以及检测 ZGGS15 与 FcRn 的结合动力学；并通过表位实验验证 ZGGS15 可同时结合 LAG-3/ TIGIT，保持双抗活性。

IL-7R 激动剂—MDK 703 进入临床 Ⅰ 期研究^[6]

Medikine 公司报道一种新的 IL-7R 激动剂—MDK 703 ，它是一种免疫球蛋白 Fc 片段-肽融合蛋白，含有使用 Medikine 平台技术发现的 IL-7 PEPTIKINE （细胞因子的肽模拟物）。其中 Fc 片段可以提高蛋白质的稳定性和半衰期，并增强其在体内的免疫原性，而肽则可以作为特异性的靶向分子，导向药物到达病变部位。MDK-703 比其模拟的 IL-7细胞因子小得多，在结构上与天然的细胞因子无关，不会产生中和天然 IL-7 的抗药物抗体（ ADA ），这是此前在 IL-7 制品应用于人体试验中时经常会观察到的问题。此次公布的临床Ⅰ期结果显示，MDK-703 肌肉注射剂量在健康受试者中是安全且耐受性良好的，并且对血液中的免疫细胞具有类似 IL-7 的作用。

利用 Gator^® 验证了不同肽与人和食蟹猴 IL-7R 亚基的结合，肽单体、异源二聚体和 MDK-703 与食蟹猴受体亚基结合的亲和力在相应人亚基亲和力的 2 倍内，与 ELISA 结果相符。

参考文献：

1. World Preview 2024 – Pharma’s Growth Boost. Retrieved July 11, 2024, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/world-preview-2024-report/

2. Qingsong Guo, et al. FZ-AD005, A Novel DLL3-Targeted Antibody-drug Conjugate with Topoisomerase I Inhibitor, Shows Potent Antitumor Activity in Preclinical Models. Molecular Cancer Therapeutics. 2024.

3. Qin Huang et al. An AAV capsid reprogrammed to bind human Transferrin Receptor mediates brain-wide gene delivery. Science. 2024.

4. Cuicui Li, et al. Theranostic application of 64Cu/177Lu-labeled anti-Trop2 monoclonal antibody in pancreatic cancer tumor models. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2022.

5. Tongcheng Dai, et al. A novel anti‑LAG‑3/TIGIT bispecifc antibody exhibits potent anti‑tumor efficacy in mouse models as monotherapy or in combination with PD‑1 antibody. Scientific Reports. 2024.

6. William J Dower. et, al. A mechanistically novel peptide agonist of the IL-7 receptor that addresses limitations of IL-7 cytokine therapy. Plos One. 2023.