异体CAR-T疗法的机遇？探索创新与安全性的平衡--关于FDA对自体CAR-T细胞疗法的重要通知解读

前言

近期，美国食品药品监督管理局（FDA）对自体CAR-T细胞疗法的监管措施进行了重要更新，这一举措在医疗界引起了广泛的关注。FDA要求所有获批的BCMA和CD19靶向的自体CAR-T细胞疗法在其产品标签上新增一个Boxed warning，也是人们常说的“黑框警告”，这是医药品标签中相当严肃的安全警告。这一警告指出，接受此类疗法的患者可能会发展为T细胞恶性肿瘤，包括CAR阳性肿瘤。这一决定是基于FDA对接受过此类疗法治疗的患者中出现了T细胞恶性肿瘤的报告进行的调查。

受这一新规定影响的药物，截止至2024年1月24日共6家，他们将需要按照FDA的规定，在30天内更新其药品标签。

FDA的这一决策，反映出其在确保患者安全和促进医疗创新之间寻求的平衡。这一更新不仅对医疗实践产生了影响，也对患者、医疗专业人员和制药公司的决策构成了挑战。

这一决策的起源可以追溯到2023年11月28日的新闻，根据所报道的CAR-T相关不良反应的信息，T细胞恶性肿瘤在接受CAR-T细胞治疗的病人中发生的频率有一定的增高。对此现象，目前也没有准确的研究和数据能够证实或者反驳。另一方面，也是考虑到CAR-T疗法的优势要远大于其潜在的不良反应，因此FDA仍然会继续调查这个事情，没有选择将此疗法直接禁止。关于相关的解析，可以参考本公众号之前的文章《FDA重要通知解读：CAR-T治疗后的T细胞恶性肿瘤风险评估与优化前景》

我们从目前的信息中可以发现，被要求更新标签的几家公司所涉及的药物治疗方案都是BCMA和CD19靶向的自体CAR-T细胞疗法。因此， 目前也有研究者提出，是否异体CAR-T（也称通用型CAR-T）会有可能成为下一个关注点？

就此问题，我们可以回顾一下目前异体CAR-T的研发或获批情况。与自体来源CAR-T不同，异体CAR-T目前仍在发展中的阶段，因此还主要处于临床验证的阶段，以下是部分异体CAR-T药物的整理信息。

1. CTX110：这是由瑞士公司CRISPR Therapeutics开发的产品，其使用CRISPR/Cas9技术编辑的异体来源T细胞，用于治疗复发/难治性的B细胞恶性肿瘤，如B-NHL或B细胞淋巴瘤。CTX110目前正在进行一项包括 95名患者的I/II期多中心研究。

2. CTX120和CTX130：同样由CRISPR Therapeutics开发，CTX120针对复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM），而CTX130针对实体瘤。

3．ALLO-501A：这是Allogene Therapeutics开发的主要产品，靶向CD19，针对复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。

4．ALLO-715和 ALLO-316：同样由Allogene Therapeutics开发，ALLO-715 针对复发/难治性多发性骨髓瘤，靶向BCMA；ALLO-316针对透明细胞肾细胞癌，靶向CD70。

从这些信息中我们可以知道，当前异体CAR-T研究的靶点同样包含BCMA和CD19等，与自体CAR-T类似。而异体CAR-T治疗最大的特点是，它不需要从自体分离T细胞，因此可以将整个生产流程规范化和标准化，而且产品具有更大的适用人群泛用性。但这个技术当前仍处于一个发展中的过程，它的实际临床获益情况以及不良反应仍然需要研究和考察。

与自体CAR-T疗法相比，异体CAR-T疗法的技术路线有所不同。异体CAR-T疗法使用的T细胞来自健康捐赠者，而不是患者本人。这些捐赠者的T细胞经过类似的基因工程处理，使其能够识别和攻击特定的癌细胞。然而，由于细胞来自不同的个体，因此存在免疫排斥和移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GvHD）的风险。GvHD是异体移植中最常见的并发症之一，在异体CAR-T疗法中，由于使用的T细胞来源于他人，这些细胞可能会视患者体内的正常组织为异物并发起攻击，导致GvHD。为了减少这种风险，研究人员采取了多种策略，其中包括通过基因编辑技术敲除T细胞中可能引发GvHD的分子。

TCR是T细胞表面的一种受体，负责识别并结合到MHC分子呈递的抗原片段。MHC分子在细胞表面呈递内源性或外源性蛋白的片段，是免疫系统识别自我与非我物质的关键元素，通常由HLA分子递呈。在异体CAR-T疗法中，TCR可能识别患者的MHC分子，从而引发免疫反应。为了避免这种情况，研究人员需要通过CRISPR/Cas9等基因编辑工具敲除捐赠者T细胞中的TCR，这样，即使T细胞来自他人，它们也不会因为识别患者的MHC而发起免疫攻击。除此之外，还需要通过基因编辑技术调整T细胞自身的MHC表达，或完全敲除MHC分子，可以减少由MHC不匹配引起的免疫反应。

因此基因编辑，包括CRISPR和TALEN等，是实现这一疗法的关键技术。关于这方面的技术我们可以参考一些文献的例子。比如Liu et al, 利用CRISPR技术，将三个基因TRAC（TCRα 固定亚基）、B2M（表达HLA-I的异二聚体的关键基因）、PD-1进行敲除。这项研究表明，尽管基因编辑对细胞增殖有负面影响，但经过编辑的CAR-T细胞仍然具有良好的增殖能力^[1]。另外，也有通过TALEN技术进行基因编辑的案例：如来自Jo et al的研究，设计靶向TRAC和B2M的基因编辑，该方案有效地生产具有抗肿瘤活性的CAR-T细胞，并能抵抗异质反应性T细胞和NK细胞的攻击^[2]。

异体CAR-T疗法的主要优势在于其“即刻可用”（off-the-shelf）的特性。与自体CAR-T疗法相比，异体CAR-T细胞可以预先制备并储存，为患者提供更快速的治疗选择。这一点在急需治疗的患者中尤为重要，因为传统的自体CAR-T治疗需要数周时间从患者体内提取、改造和扩增T细胞。此外，异体CAR-T疗法还有潜力降低治疗成本，由于可以批量生产和储存，制造成本相对较低，使更多患者能够负担得起这种先进的治疗方法。对于那些自体T细胞质量较差或难以获取的患者，异体CAR-T提供了另一种选择。

当然，异体CAR-T疗法也面临着一系列挑战。最主要的挑战之一是前文所述的GvHD的发生，为了减少这种风险，研究人员采取了多种策略，包括通过基因编辑技术敲除T细胞中可能引发GvHD的分子，以减少免疫系统的识别和攻击。另一方面的挑战是确保经过基因编辑的异体CAR-T细胞在患者体内的持久性和有效性，这需要精确控制基因编辑过程，以避免潜在的副作用和非预期的基因改变。与此同时，异体CAR-T疗法的安全性评估需要更严格的临床试验和监管审查。由于其涉及的基因编辑技术复杂，需要确保这些治疗方案在临床应用中的安全性和有效性。除此以外，异体CAR-T疗法在生物学上的复杂性也是一个不容忽视的挑战，这种疗法不仅涉及基因编辑，还需要考虑如何有效地扩增和保存改造后的T细胞，以便随时可用。另外，异体CAR-T疗法在临床应用中可能还需解决如何有效监测和管理与异体细胞相关的潜在副作用。

回到这个事件上，异体CAR-T的原材料来自于健康的T细胞捐赠者，与自体分离的T细胞相比，这些T细胞相对来说可以认为是健康的，而自体分离T细胞的病人往往接受过放化疗处理，或者是本身带有的致癌基因突变而使T细胞有癌变的风险。同时得益于off-the-shelf的特性，使整个异体CAR-T的生产过程更容易被标准化和规范化，也可以避免自体CAR-T的个体定制化特点所带来的潜在误差。但是异体CAR-T的基因编辑路线更为复杂，除了引入CAR的表达片段，还需要考虑如何减弱GvHD，所以基因编辑过程中是否会引入未知的风险，仍是需要关注的问题。另一方面，CAR-T所带来的炎症因子风暴是助长恶性肿瘤产生的潜在因素，这个问题无论是自体还是异体CAR-T都是需要面对的。

尽管异体CAR-T和自体CAR-T疗法在技术路线上有所不同，但它们都展示了利用免疫系统对抗癌症的巨大潜力。自体CAR-T提供了个性化的治疗方案，但生产周期长、成本高；而异体CAR-T则提供了更快速的治疗选择，但需要解决免疫排斥和安全性问题。随着基因编辑技术的发展，异体CAR-T疗法有望在提高安全性和有效性方面取得更大进步，为更多患者带来希望。不过，这也意味着在临床应用中需要更为严谨的监管和评估机制，以确保患者安全。

这个过程不可避免地会遇到挑战，通过回顾异体CAR-T的发展历程也会发现类似的事件：在2021年10月，Allogene Therapeutics曾因为被怀疑其异体CAR-T疗法ALLO-501A会引起严重的安全问题，而被FDA停止临床试验，具体原因是由于在一名试验患者中发现“染色体异常”的情况^[3]。但是很快就在次年1月，这个临床试验重启，主要是得益于Allogene Therapeutics公司对这一现象进行了实验室的研究分析，同时在所有生产批次的药物中进行了分析，从而证明了这个现象是一个独立事件^[4]。

因此，无论是自体CAR-T还是异体CAR-T疗法，发展和推广的过程也是一个产品技术不断优化的过程。我们在考虑其治疗效果以外，还要更关注药物安全性，对于临床实践过程中所产生的挑战，更需要的是静下心来，分析和研究潜在的病理机制，从而找到现象的原因或者解决方案。通过排查、分析和优化的过程，使药物能够在创新和安全方面找到平衡点，才是解决这一问题的关键方法。

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[1] Liu X , Zhang Y , Cheng C ,et al.CRISPR-Cas9-mediated multiplex gene editing in CAR-T cells[J].Cell Research, 2017, 27(001):154-157.DOI:10.1038/cr.2016.142.

[2] Jo S , Das S , Williams A ,et al.Endowing universal CAR T-cell with immune-evasive properties using TALEN-gene editing[J].Nature Communications, 2022, 13.DOI:10.1038/s41467-022-30896-2.

[3] https://www.biopharmadive.com/news/allogene-fda-clinical-hold-car-t/607893/

[4] https://www.biopharmadive.com/news/allogene-fda-lift-clinical-hold-car-t-cancer/616874/

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