重要专家共识 | 《针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识》的启示

此项专家共识的提出，暗示了遗传病携带者筛查是一个战略性的妇幼生育健康改善技术，同时也给了我们一些基于技术路线优化的相关启示。以下文段是对相关的信息进行回顾，并根据共识提到的专业理论进行解析。

遗传病携带者是指那些携带有可能导致后代出现遗传疾病的基因突变，但自身不表现出相应疾病症状的个体。这些遗传病主要通过常染色体遗传或X染色体遗传传递给后代。

遗传病携带者中的常染色体遗传病主要是隐性遗传病。在常染色体隐性遗传中，只有当个体从双亲各继承一个突变基因时，遗传病才会表现出来。例如，囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病。如果父母双方都是携带者，他们的孩子有25%的几率患病，50%的几率成为携带者，以及25%的几率既不患病也不是携带者。

遗传病携带者中的性染色体遗传病通常指X染色体的遗传病。以血友病为例，这是一种X连锁隐性遗传病。如果女性（XX）携带有一个血友病基因，她有50%的几率将这个基因传给她的孩子。如果她的儿子（XY）继承了这个突变基因，他将表现出血友病的症状，因为男性只有一个X染色体。而她的女儿有50%的几率成为携带者。

记录家族中的健康史，特别注意家族成员是否有遗传病的记录。例如，如果家族中有人患有遗传性聋或色盲等病症，这可能意味着家族成员中存在遗传病携带者。

虽然携带者通常不会有明显症状，但有时候轻微的体征可能会出现。比如，X连锁隐性遗传病如血友病，女性携带者可能会有比正常更严重的月经出血。

了解遗传学的基础知识，如基因如何从父母传递给孩子，不同遗传模式（如常染色体隐性、X连锁隐性）的含义。这有助于根据家族病史评估遗传风险。

在计划生育时，向咨询医生或遗传顾问了解是否需要进行遗传病筛查。例如，有特定种族背景（如地中海贫血在地中海地区较为常见）的个体可能需要特别关注。

对于生育人群进行遗传病携带者筛查，存在一系列的挑战和困难，这些问题不仅涉及个人认知水平，还包括医疗实施层面的挑战和现行的相关标准。

首先，从生育人群的认知上而言，面临的挑战包括对遗传病和遗传筛查的知识缺乏，以及对筛查可能带来的结果的误解和恐惧。文化和伦理问题也是一大难题，不同文化背景的人对遗传病的看法不同，这可能导致对遗传筛查的抵触。

在医院端实施的困难方面，医疗机构面临的主要问题包括资源限制、数据管理和隐私问题，以及标准化和规范化的缺乏。高质量的遗传筛查需要先进的设备和专业的遗传咨询师，这对许多医院来说是一个挑战。此外，适用人群包含哪些，需要筛查哪些类型的遗传病，数量定在怎样的水平，这个需要根据不同地方的经济、医疗基础，以及实际的地方性遗传性疾病发生频率进行调整，在这方面很难出现全国统一的标准进行指导。但是，无差别的大数量遗传病筛查必然会带来资源的浪费。参考本次共识中给到的一些建议：可以考虑地方经济或医疗条件，根据常见度或发病率高的遗传病筛查；另外针对特定人群比如辅助生育人群、近亲生育人群等可能需要考虑更多的筛查疾病类型。由此可见，遗传病携带者筛查项目的发展是一个综合的课题，它不单是临床医生需要考虑的问题，也需要遗传研究学者和产品开发者的共同努力。

在遗传病携带者筛查方面，目前主要参考来自美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）提供的一系列指导和实践资源，这些指导涵盖了多种遗传病和遗传筛查的技术路线。以下列举部分常见的指导原则

1. ACMG对遗传病携带者筛查的指导^[1]：ACMG提供遗传病携带者筛查的指南，这些指南涉及对某些遗传病的筛查方法和技术的详细说明。最近的更新强调了采用更先进的基因测序技术，如全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS），来提高筛查的准确性。

2. 扩展的携带者筛查（Expanded Carrier Screening）^[1][2]：ECS是一种全面性筛查方法，它不仅限于筛查与特定族群相关的遗传病，而是涵盖了广泛的遗传疾病。这种筛查方法能够检测多种遗传病的携带者状态，包括一些罕见病。ECS的目的是在孕前或孕期提供更全面的遗传风险评估，帮助未来父母做出更明智的生育决策。这种筛查通常是自愿的，且需要专业的遗传咨询来帮助理解筛查结果。ACMG推荐在孕前和孕期对一系列特定的遗传病进行筛查，以识别携带者的风险。这包括针对特定种族或群体更常见的遗传病的筛查，比如在阿什肯纳兹犹太人中常见的泰-萨克病（Tay-Sachs Disease）。

3. 非侵入性产前筛查（Noninvasive Prenatal Screening, NIPS）^[3]：NIPS则是一种使用孕妇血液中的游离DNA来评估胎儿遗传异常风险的方法。这种筛查可以在怀孕早期进行，不需要像羊水穿刺那样的侵入性程序，因此风险更低。NIPS主要用于筛查某些染色体异常，如唐氏综合症、爱德华氏综合症和帕陶氏综合症等。它的准确性高于传统的血清学筛查，但在某些情况下可能需要进一步的诊断测试来确认。ACMG对非侵入性产前筛查提出了具体的指南，这是一种利用孕妇血液中的游离DNA进行的筛查，可以在不对胎儿造成伤害的情况下，评估某些遗传异常的风险。

结合这些概念，ACMG的指南和标准强调了遗传筛查领域的最新进展和实践。扩展携带者筛查和非侵入性产前筛查提供了全面和低风险的筛查选项，使得早期识别遗传病携带者和评估胎儿遗传病风险成为可能。这些方法为医疗专业人员提供了有效的参考，帮助他们更准确地识别遗传病携带者，并为患者提供合适的遗传咨询和支持。不断更新的技术和筛查方法，使得遗传病的预防和管理更加有效，同时也提出了新的挑战，特别是在数据管理、伦理和隐私保护方面。

我们最后再稍微盘点一下在本次共识及多项标准提到的主要技术以及基于检测技术开发的路线。在遗传病携带者筛查的标准流程中，主要技术路线涵盖了从采集样本到进行高精度遗传分析的一系列步骤，以及辅助生殖技术中的应用。整个过程大致如下：

1. 采血和二代测序建库：筛查开始于通过采集个体的血液样本。这些样本中的DNA被提取出来，用于建立二代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）的基因库。NGS技术能够同时测序数百万到数十亿的DNA片段，为全面分析个体的遗传信息提供了基础。

2. 设计捕获探针进行目标测序：基于需要筛查的特定遗传病，会设计相应的捕获探针来“捕获”基因组中特定的区域。这些探针精确地针对与已知遗传病相关的基因或基因区域，利用这些探针对DNA文库进行富集，集中分析那些与遗传病密切相关的区域。根据本次共识，在遗传病携带者筛查过程中，需要将目的区域数据覆盖100x以上，因此选取关键区域进行检测可以减少数据的冗余，达到更为精准高效的检测。这一步骤要求对生物信息学和遗传学有深入理解，确保设计区域可用且符合实际需求。

3. Sanger测序验证阳性位点：通过二代测序发现的任何阳性位点或可疑变异，可以通过Sanger测序进行验证。Sanger测序以其高准确性而闻名，是对NGS结果的重要补充，确保了筛查结果的准确性和可靠性。

4. 辅助生殖技术中的PGS/PGD检测：对于遗传携带者风险较高的夫妇，选择辅助生殖技术（ART）配合PGS（Preimplantation Genetic Screening）和PGD（Preimplantation Genetic Diagnosis）技术，可以从技术上避免遗传病在后代中表现。首先进行体外受精（IVF），形成胚胎，并分别从每个胚胎中挑取数个细胞进行检测。PGS用于筛查胚胎的染色体平衡，而PGD则用于检测特定的遗传病变异。基于PGS和PGD的结果，选择未受影响且染色体正常的胚胎进行子宫植入。这样可以显著降低遗传病在后代中的发生风险。关于PGS/PGD的检测技术，可以参考本公众号之前文章《追逐生命的曙光：不孕不育的现代治疗新兴技术》的相关描述。

这一技术流程不仅能够帮助高风险家庭有效降低遗传病的发生概率，也为遗传病的早期诊断和干预提供了可能，进而改善患者的生活质量和预后。随着科技的不断进步和遗传学研究的深入，遗传病携带者筛查的技术将持续优化，更加精准和个性化的遗传咨询和治疗方案也将逐渐成为现实。

基因检测是发现遗传疾病基因突变的有力工具，利用二代测序技术可以快速检测多个位点，因此达到快速筛查的目的。

在基于遗传病筛查研究方面，丹纳赫生命科学旗下IDT提供DNA建库xGen DNA 文库制备试剂盒 (EZ/MC)，可用于常规DNA样本的文库制备。同时，搭配全外显子靶向捕获或定制靶向捕获（xGen Exom Hyb panel v2/custom panel）试剂盒，可用于基因突变的发现与检测。xGen CNV 骨架Hyb Panel则适用于发现在基因组层面的拷贝数变异，分辨率可达~340k。

对于遗传携带者风险较高的夫妇，选择辅助生育可以定向规避后代遗传病发生的风险，在这个过程中，则需要对体外培养的胚胎进行早期的基因筛查，即PGS/PGD。在这方面的技术，除了基因检测，利用显微镜成像搭配显微操作设备是常见的方法。

精子与卵细胞的成像观察，可使用丹纳赫生命科学旗下徕卡的DM1000-3000正置显微镜与体视镜

显微操作的成像工具，可使用徕卡的DMi8倒置显微镜

[1] Gregg A R , Aarabi M , Klugman S ,et al.Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) (Jul, 10.1038/s41436-021-01203-z, 2021)[J].Genetics in medicine, 2021(10):23.

[2] Grody W W , Thompson B H , Gregg A R ,et al.ACMG Position Statement on Prenatal/Preconception Expanded Carrier Screening[J].Obstetrical and Gynecological Survey, 2013, 68(12):785-787.DOI:10.1097/01.ogx.0000441141.05679.2c.

[3] Dungan J S , Klugman S , Darilek S ,et al.Noninvasive prenatal screening (NIPS) for fetal chromosome abnormalities in a general-risk population: An evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)[J].Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 2023, 25(2):100336.DOI:10.1016/j.gim.2022.11.004.

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