热点应用丨RM5鉴别药物晶型，助力生物制药生产!

2023-11-27 22:41:09 天美仪拓实验室设备（上海）有限公司

要点

● 药物中的多态性是同一药物化合物的不同晶体学形式的形成。

● 多晶型在药物制造过程中是一个挑战，因为它们会降低治疗效果。

● 拉曼光谱的高光谱分辨率意味着它可以检测同一药物不同多晶型之间的细微光谱差异。

简介

在制药行业，药物制造技术非常复杂，对最终产品的安全性和有效性有着重要影响。在这一过程中可能出现的一种现象是多态性，即同一药物化合物不同晶体学形式的形成。多态性形式的鉴定是至关重要的，原因有几个：

● 配方中的不同多晶型会降低其化学和物理稳定性，对产品的保质期产生负面影响。

● 配方中的不同颗粒形态可能会在制造过程中导致需要考虑的加工问题。

● 多晶型药物在给患者服用时可能具有不同的溶解性和溶解速率，这些特性与生物利用度密切相关。¹

通过了解和控制配方中的晶体结构多样性，可以优化活性成分的有效性。

鉴定物质多晶型最著名和最成熟的方法是X射线衍射（XRD）分析。它通常用于分析晶体，因为它提供了关于样品结构和成分的丰富信息。然而，它也存在无法测量无定形物质和实验室占地面积大的缺点。

拉曼光谱是一种可提供详细化学信息的技术，也可以克服上述与XRD相关的缺点。拉曼光谱是一种识别物质多晶型的优秀技术，当与光学显微镜相结合时，混合物中的不同多晶型体可以快速在空间上分辨。在本应用说明中，爱丁堡 RM5共聚焦显微拉曼光谱仪用于识别和区分同一药物化合物的不同多晶型。

材料和方法

在配备532nm激光器、1200 gr/mm衍射光栅和背照式CCD相机的RM5共聚焦显微拉曼光谱仪上进行测量，如图1所示。卡马西平（CBZ）粉末购自Sigma-Aldrich。将粉末加热至170℃持续2小时以诱导多态性相变。²

图1. 爱丁堡RM5共聚焦显微拉曼光谱仪

卡马西平的多态性

该样本是卡马西平（CBZ），即5H-二苯并西平-5-甲酰胺，这是一种用于治疗癫痫的镇痉剂药物，也是治疗精神分裂症和双相情感障碍的辅助药物。据报道，CBZ有五种多晶型结构，每种结构都具有不同的溶解速率和生物利用度。³商业CBZ具有ρ-单斜晶体结构，通常被称为CBZ III，是室温下热力学最稳定的形式。另一种多晶型是CBZ I，它具有三斜晶体结构，如图2所示。CBZ III可以通过加热而转化为CBZ I。

图2. CBZ-III到CBZ-I的多晶型相变

将两种多晶型样本混合，并使用光学暗场成像进行观察，图3a。使用拉曼光谱对图像中两个突出显示的晶体进行了分析。在两种晶体上箭头所示的区域，记录50 cm^-1和3300 cm^-1之间的光谱，并将光谱分割为三个区域，以便更容易地观察两种多晶型之间的任何细微变化，图3b-d。

图3. CBZ-III到CBZ-I的拉曼分析

在图3b中的低波数区域，对应于晶格中的分子间声子模式，可以看到明显的光谱差异。该区域中的振动指纹不同，因为CBZ分子在两种晶体结构中采用不同的堆积取向。文献中报道了CBZ III和I在108 cm^-1和120 cm^-1处突出显示的谱带，这是由于在晶格振动过程中，伯酰胺和芳香基团之间的σ-π背-键发生变化。⁴

在图3c中，1027 cm^-1和1046 cm^-1处的两种多晶型之间的峰值反转可归因于芳香族C-H基团的平面内弯曲振动。⁵在图3d中还可以看到3045 cm^-1和3070 cm^-1之间的变化，对应于相同C-H基团中的拉伸振动。当CBZ分子的堆积取向在多晶型相变过程中发生变化时，这些振动的能量会发生变化。

结论

在本应用说明中，拉曼光谱是鉴别药物多晶型的有力方法。该技术的高光谱分辨率意味着，可以检测到由于不同堆积方向引起的振动能量的细微变化。当与显微镜结合时，其他晶体结构可以快速在空间上分辨。

参考文献

1.D. Chistyakov et al., The Polymorphism of Drugs: New Approaches to the Synthesis of Nanostructured Polymorphs, Pharmaceutics, 2020, 12, 34.

2.S. Fateixa et al., Carbamazepine polymorphism: A re-visitation using Raman imaging, Int. J. Pharm., 2022, 617, 121632.

3.H. Yang et al., Selective crystallisation of carbamazepine polymorphs on surfaces with differing properties, CrystEngComm, 2017, 19, 6573.

4.P. J. Larkin et al., Polymorph Characterization of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) Using Low-Frequency Raman Spectroscopy, Appl. Spectrosc., 2014, 68, 758-776.

5.L. E. O’Brien et al., Use of in situ FT-Raman to study the kinetics of the transformation of carbamazepine polymorphs, J. Pharm., Biomed. Anal., 2004, 36, 335-340.

天美分析更多资讯