学术观点| 认识慢性疾病风险因子TMAO

氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide，TMAO）是三甲胺的氧化产物。早期关于TMAO的研究主要集中于TMAO和蛋白的相互作用上 [1,2]。在2011年发表的一篇nature文章中，TMAO首次被报道与心血管疾病的发生有着密切的联系 [3]，从此也拉开了TMAO与疾病相关研究的大幕。近年来的大量研究都指出，TMAO是包括心血管疾病、糖尿病、肝肾疾病在内的多种慢性疾病的风险因子。

TMAO的来源

TMAO进入人体主要有两个途径，第一个是在日常生活中直接摄入食物中的TMAO，有大量研究发现血液或尿液中TMAO含量与鱼类的摄入有着显著的关联[4-6]；第二个是肠道菌群将食物中的胆碱、L-肉碱等物质转化成三甲胺（Trimethylamine，TMA），通过肠道吸收进入人体后，在肝脏中经由黄素依赖性单加氧酶（flavin-dependent monooxygenase，FMO）氧化成TMAO [7]。 

图1. TMAO在人体内主要的合成途径[8]。

TMAO与心血管疾病

与心血管疾病的关联一直是TMAO相关研究的重点，大量的临床研究也都揭示了TMAO和心血管疾病风险的显著相关性，并且可以预测健康人群未来的心血管疾病发生风险 [9,10]。而近年来的大量研究更进一步说明了TMAO增加心血管风险的机制。利用动物模型，有研究发现，人为添饲TMAO会增加血管氧化应激，诱导颈动脉内皮细胞的衰老样损伤，导致血管内皮功能障碍，从而增加心血管疾病风险 [11]。利用细胞模型和小鼠模型，近期发表的一项研究证明TMAO可以通过内质网应激和线粒体应激来促进人主动脉瓣膜间质细胞发生成骨分化，进而使主动脉瓣厚度发生显著增加 [12]。

图2. TMAO通过增强血小板敏感性增加血栓风险 [13]。

TMAO与糖尿病

糖尿病是当下广泛流行的一种慢性疾病，一个纳入了12项临床研究、超过1.5万名受试者的荟萃分析显示，高水平的TMAO与糖尿病风险的增加呈正相关，且糖尿病患者血液中的TMAO含量要高于非糖尿病患者，显示TMAO可能是糖尿病的重要风险因素 [14]。而通过饮食干预实验，研究人员也证明饮食引起的TMAO及前体物质（胆碱、L-肉碱等）在血液中的水平变化与血糖和胰岛素敏感性改善显著相关，TMAO降低的参与者的空腹血糖出现降低并且胰岛素敏感性发生显著增加，而TMAO升高的参与者的空腹血糖出现升高且胰岛素敏感性改善幅度较小，有力的证明了TMAO在糖尿病发展中的重要作用 [15]。

图3. TMAO及其前体含量与糖尿病患者全因死亡率显著相关 [16]。

TMAO与肝病

非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前危害人类健康的一个重大疾病 [17]，而多个临床研究发现，血液中的TMAO含量与NAFLD以及非酒精性脂肪肝炎的发生有着显著的关联 [18, 19]。在今年发表的一篇前瞻性研究中，荷兰格罗宁根大学的研究人员对PREVEND队列中5292名受试者的血清TMAO含量和后续肝脏系统疾病发展进行了分析，结果显示高TMAO含量与NAFLD患者的全因死亡率呈正相关，而与非NAFLD患者的全因死亡率没有表现出相关性，显示机体内TMAO含量的升高可能对NAFLD患者的病情发展有不利影响 [20]。

图4. TMAO含量与NAFLD患者的全因死亡率显著相关，而对非NAFLD患者无显著影响[20]。

TMAO与肾病

在整合了32项临床研究，总计42062名受试者的相关数据后，一项针对TMAO和肾病关系的荟萃研究指出，外周循环中TMAO含量与受试者的肾小球滤过率呈显著负相关，同时晚期肾病患者体内的TMAO含量显著升高，显示TMAO与肾功能损伤有着密切的联系 [21]。同时有研究发现，通过给慢性肾病模型小鼠补充能选择性抑制TMA裂解酶活性的碘甲基胆碱，能有效抑制饮食诱导的TMAO水平上升，以及后续的肾小管间质纤维化，从而改善肾功能损伤，揭示了TMAO对肾功能损伤的影响并阐明了相关机制 [22]。

图5. 碘甲基胆碱能通过抑制TMA生成改善TMAO导致的肾损伤[22]。

小结

近年来的这些研究，揭示了TMAO与多种疾病的密切关系并逐步阐明了其内在分子机制，也提示TMA-TMAO代谢通路是一个具有很大潜力的疾病治疗靶点。但目前的相关研究数据仍不充分，有待进一步的深入临床研究。

除了TMAO以外，包括丙酸咪唑在内的多种肠源性的菌群相关代谢产物也被发现和多种疾病有着密切的联系。这也说明肠道菌群相关代谢物的研究仍然是未来临床医学研究的重点和热点，而微生物组-代谢组技术联用是开展相关研究的关键手段之一（

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