项目文章｜代谢物与冠状动脉预后和左室重构的新关系

2022-12-06 01:16:55, 小迈武汉迈特维尔生物科技有限公司

● 期刊：Cell Biosci

● 影响因子：9.5

● 发表时间：2022.10

近日，广东省人民医院钟诗龙教授团队的研究成果刊登在在Cell Biosci 上发表了题为《Plasma metabolomics provides new insights into the relationship between metabolites and outcomes and left ventricular remodeling of coronary artery disease》的文章，该研究为冠心病左室功能不全患者血浆代谢物与临床结果及其中间病理过程的关系提供了新的认识。迈维代谢有幸提供了广泛靶向代谢组学检测服务，我司张明亮博士也参与参与了部分工作，并为作者之一。

冠状动脉疾病是一种代谢紊乱的病理状态。关于CAD结果的代谢特征及其对左心室重构的潜在因果作用的认知仍然有限。本文旨在评估血浆代谢物对主要不良心血管事件(MACE)以及左心室重构的影响。

本文在一项针对1606名中国CAD患者的前瞻性研究中，通过广泛靶向代谢组学识别并验证了几个独立的代谢特征。预测模型分别整合了四种代谢物(dulcitol,β-pseudouridine, 3,3ʹ,5-Triiodo-l-thyronine,kynurenine)对死亡的影响和四种代谢物（kynurenine,lysoPC 20:2, 5-methyluridine,l-tryptophan）对MACE的预测，其价值优于三甲胺。本文研究结果为进一步研究CAD的潜在治疗靶点提供了支持。

1. 代谢组学与临床结果的关系

在发现集，血浆中24种代谢物与死亡风险显著相关（图1A）。最重要的代谢物包括4-acetamidobutyricacid 、β-pseudouridine、dulcitol、(2-(dimethylamino)guano sine、S-(5-adenosy)-l-homocysteine、kynurenine。在多中心验证队列中，15种代谢物与死亡危险相关，包括4-acetamidobutyricacid、β-pseudouridine、2-(dimethylamino)guanosine、S-(5-Adenosy)-l-homocysteine、kynurenine、cyclicAMP、adipicacid、3-methylcrotonylglycine、5ʹ-deoxy-5ʹ-(methylthio) adenosine、Dl-P-hydroxyphenyllacticacid、D-sorbitol、Dulcitol、kynurenicacid、N6-succinyladenosine、N6-acetyl-l-Lysine。

在发现集中，21种代谢物与MACE的风险显著相关（图1B）。在多中心验证过程中，2-(dimethylamino)guanosine、dulcitol、d-sorbitol、kynurenine与MACE风险呈正相关。kynurenine被证实是与死亡和MACE风险密切相关。

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图1

2. 临床结果的独立代谢特征和优化预测模型

为了识别最小代谢物集并开发预后模型，我们首先基于发现队列中与死亡风险相关的24种代谢物选择独立的元信号，并使用lassoCox回归调整潜在混杂剔除了10个无关代谢物，保留了13个内源性代谢物。此外，在与MACE风险相关的21种代谢物中，有11种内源性代谢物被确定为独立的代谢标志。然后，我们使用基于最小AIC的多变量Cox回归模型，开发了预测发现队列中临床终点风险的预后模型。对于死亡风险，建立了基于17个临床危险因素的临床模型。结合代谢组和临床模型的变量，最终包括4个代谢物(3,3ʹ，5-三碘-l-甲状腺原氨酸，β-伪尿嘧啶，杜尔糖醇和kynurenine)和5个临床变量。代谢组学模型的预测效率高于临床模型(AUC,80.9% vs.77.0%)。此外，结合代谢组学和临床死亡模型的模型比TMAO和临床模型的预测效率更高。随后，使用优化的预测模型估计多中心验证队列中每个患者的死亡和MACE的生存概率。生存曲线显示，结合多种代谢产物与临床因素的模型可成功区分低、中、高死亡风险患者（图2D)。

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图2

3. 代谢组与左室重塑的关系

与死亡风险或MACE相关的代谢物(图3A)的网络分析不仅显示了2-二甲基鸟苷和kynurenine的重要性，而且还显示了其在降低LVEF和增加proBNP中的重要作用。发现队列中发现32种代谢物与LVEF相关(FDR<0.05)。2-(二甲氨基)鸟苷是与LVEF降低和LVMI增加相关的最显著代谢物。15种代谢物不仅与死亡风险增加有关，而且与LVEF降低有关，10种代谢物与MACE风险增加有关，与LVEF降低有关(图4A)。此外，LVMI和死亡风险增加与5种代谢物有关，LVMI和MACE风险增加与3种代谢物有关。

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图3

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图4

4. 代谢物、左室重塑和临床结果之间的因果关系

作为二次分析，我们以遗传变异为工具变量进行MR分析，以排除混杂因素的影响，从而推断重要代谢特征与临床转归及左室重塑之间的因果关系。MR分析发现，n6-琥珀酰腺苷、苯乳酸和kynurenine与死亡和MACE风险增加相关(P<0.05)。此外，我们还观察到14种代谢物与左室LVMI下降有关。对LVEF进行了中介分析，进一步解释代谢物和临床终点之间的关系。中介分析显示，7种代谢物可能通过损害LVEF（图4C）增加死亡和MACE风险。