IF 9 | 转录组+蛋白组+代谢组首次揭示胃癌HER2相关的4种代谢亚型

胃癌（GC）是最危及生命的恶性肿瘤之一，是全球癌症相关死亡的第三常见原因。全身化疗、放疗、手术、免疫治疗和靶向治疗对GC有效。然而GC具有复杂的分子变化基因组景观，导致广泛的治疗反应。靶向HER2的曲妥珠单抗是GC的一线治疗方法，其与化疗药物的结合显著改善了患者的预后。然而，原发性和获得性耐药性仍然是限制其广泛使用的主要因素。因此，有必要开发基于HER2相关分子特征的新型分子亚型，以促进临床决策和改进精准医学。

代谢重编程是各种实体肿瘤的共同特征。然而，尚未建立一种基于代谢异质性区分临床相关亚型的方法。因此，大连医科大学附属第一医院的尚东副院长、尹沛源研究员带领研究团队，基于新的多组学整合策略，将GC分为四种具有不同代谢特征的代谢亚型，并确定了新的代谢亚型在GC个体化治疗中的关键作用，相关研究成果以“Integration of transcriptomics, proteomics, and metabolomics data to reveal HER2-associated metabolic heterogeneity in gastric cancer with response to immunotherapy and neoadjuvant chemotherapy”为题发表在了Frontiers in Immunology（IF 8.786）期刊上。

1. 转录组和蛋白质组学分析表明，ERBB2和HER-2与GC患者的免疫状态和代谢特征显著相关

在包括GC在内的大多数恶性肿瘤中，ERBB2（蛋白产物为HER2）的mRNA水平显著升高，与GC患者的不良预后相关。进一步研究ERBB2基因及其蛋白产物HER2与GC免疫和代谢调节的重要关系，研究团队整合了TCGA-STAD和TCPA-STAD队列的GC患者的转录和蛋白质组表达谱，揭示了ERBB2基因及其蛋白产物HER2与GC患者免疫状态之间的实质性负调节关系。此外，研究团队也发现ERBB2在GC中许多免疫途径的调节及GC的代谢途径中起着关键作用。

2. GC肿瘤发生过程中的代谢景观变化

对112名不同临床分期和分级的GC患者和112名健康志愿者的血清样本进行代谢组学分析。质谱法鉴定了1284种代谢物，859种代谢产物（129种上调，730种下调）在GC患者和健康个体之间表现出明显的差异（FDR<0.05，FC>1.2或<5/6）。此外，发现许多脂质代谢物在GC（如LPC、PC和Cers）中的水平降低，这在以前很少有报道的。差异代谢物的KEGG分析主要富含丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸(AAG)代谢、精氨酸、乙醛酸和二羧酸代谢途径。

使用代谢组学数据和IHC结果，采用平均连锁（average-linkage)策略和皮尔逊相关分析对51个GC样本进行聚类，共保留了24个代谢物模块。浅青色、午夜蓝色和黑色模块与HER2表达显著相关，并且3个模块中34种代谢物高度连接。34种ERBB2共表达代谢物与GC分期、GC等级及GC类型显著相关，涉及AAG和GG代谢途径。泛癌转录组学数据也验证了GG和AAG代谢相关基因与ERBB2表达之间的密切关系。

3. GC的四个不同代谢亚组

基于TCGA-STAD队列的RNA测序数据中的糖酵解/糖异生(GG)和丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸(AAG)代谢相关基因的表达谱对GC进行分层，共识聚类分为四种代谢亚型：静止、GG、AAG和混合亚型。总生存率和疾病特异性生存率分析显示四个代谢亚组的预后差异显著，这表明代谢亚型的分类具有临床意义。此外，不同代谢亚型的特定分子的功能注释显著不同。此外，GG亚型表现出相对较高的免疫检查点基因表达水平。因此，GG亚型免疫细胞的高度浸润可能是一种代偿现象。

4. 靶向药物敏感性分析和免疫治疗预测

代谢重塑对化疗反应的预测具有深远的意义。GG亚型对帕纳替尼（ponatinib）、bexarotene、dimethyloxalylglycine（二甲基乙二酰氨基乙酸）、pictilisib、imatinib（伊马替尼）、pazopanib（帕唑帕尼）、PD173074、crizotinib（克唑替尼）和sunitinib（舒尼替尼）有较低的IC50，表明该亚型患者可能对这些化疗药物极为敏感。然而，混合亚型患者对cisplatin（顺铂）、doxorubicin（阿霉素）、epothilone B（埃博霉素B）、gemcitabine（吉西他滨），obatoclax mesylate（甲磺酸奥巴曲松）和tipifarnib更为敏感。

静止和AAG亚型具有更有利的免疫治疗反应，这表明具有这些亚型的GC患者可能受益于免疫检查点阻断治疗。PD-1阻断剂、CTLA4阻断剂和联合阻断剂治疗可能对静止亚型患者更有利。

在这项研究中，转录组和蛋白质组学分析表明ERBB2和HER-2与GC患者的免疫状态和代谢特征显著相关。GC的代谢组学特征表明，糖酵解/糖异生（GG）和AAG代谢是HER2共表达的代谢途径。共识聚类用于将GC患者分为具有不同代谢特征的四种亚型（即静止型、GG型、AAG型和混合亚型）。GG亚型的特点是ERBB2表达水平较低，炎症表型比例较高，预后最差。GG和混合亚型对化疗高度敏感，而静止亚型和AAG亚型更可能对免疫治疗有益。