不做实验，纯临床样本数据发16分？180例脑脊液样本的蛋白质组学揭示AD亚型特征

2022-11-16 08:58:31, XHL 上海吉凯基因医学科技股份有限公司

还在认为没有基础实验就不能发表论文？还在为不知道如何找课题找靶点而苦恼？今天小编给大家带来一篇干货解读，一起来看看如何依靠临床样本发表高水平研究吧。

疑似非阿尔茨海默病理生理改变（SNAP）指的是一类有神经损伤但并无淀粉样蛋白沉积的神经退行性疾病，因此区别于有异常淀粉样蛋白沉积的阿尔兹海默病（AD）。目前，SNAP定义为正常的淀粉样蛋白沉积+异常的Tau蛋白（A-T+）或其他阿尔兹海默病相关的神经损伤（A–N+）。SNAP（A-T+/N+）约占轻度认知障碍（MCI）患者的20-40%。

荷兰、瑞典等多国科学家联合，利用基于质谱的蛋白质组学技术比较了SNAP和认知功能正常（CN）人及典型阿尔兹海默病（AD）患者脑脊液中的蛋白差异，并分析了SNAP患者脑脊液中独特的蛋白特征。研究成果以“Cerebrospinal fluid proteomic profiling of individuals with mild cognitive impairment and suspected non-Alzheimer’s disease pathophysiology”为题，发表在Alzheimer’s & Dementia（IF：16.655）上。吉凯基因可提供脑脊液样本的蛋白质组学技术服务，欢迎咨询当地销售工程师！

脑脊液（CSF）TMT蛋白质组学样本分组设置及临床特征

（1）轻度认知功能障碍（MCI）-SNAP：n=22

（2）认知功能正常对照组（CN）：n=81

（3）轻度认知功能障碍（MCI）-AD：n=77

三个不同组别患者的基本特征和病理生化指标的统计比较如下:

研究结果

蛋白质组学共定量检测到2535个蛋白，研究者筛选至少在每组1/3样本中表达的1440个蛋白进入下游分析。

1. MCI-SNAP与CN间的蛋白差异比较

MCI-SNAP与CN相比，有13个上调蛋白和136个下调蛋白。脑区基因表达分布分析显示，下调蛋白更多是由小神经胶质细胞表达，其中65个下调蛋白表现出在脉络丛中富集表达的趋势。而GO分析显示这些下调的蛋白质富集在细胞外基质（ECM）、免疫系统、蛋白质加工和降解、止血、脂质和突触相关的生物过程。

2. MCI-AD与CN间的蛋白差异比较

MCI-AD与CN相比，有185个上调蛋白和10个下调蛋白。脑区基因表达分布分析显示，上调蛋白主要由神经元细胞表达，但并未表现出在特定脑区的富集表达。GO分析显示这些上调的蛋白主要富集在能量代谢、免疫反应、氧化应激、神经元、轴突、合成传递以及可塑性和细胞因子相关的条目中。

3. MCI-SNAP与MCI-AD间的蛋白差异比较

MCI-SNAP与MCI-AD相比，有23个上调蛋白和243个下调蛋白。其中，86个下调蛋白富集表达在脉络丛。其他一些富集表达的脑区包括延髓内的弓状核、内侧缰核和脑桥中灰质。GO分析显示这些下调的蛋白富集在细胞外基质（ECM）、免疫系统、神经系统、能量代谢、止血、蛋白质加工和降解、氧化应激和脂质有关的条目中。上调的蛋白主要富集在免疫过程和纤维蛋白溶解。

4. 脑脊液（CSF）蛋白质组学揭示MCI-SNAP中特有的生物过程

通过将MCI-SNAP vs CN与MCI-SNAP vs MCI-AD的差异蛋白取交集，研究者分别得到5个上调和96个下调蛋白，它们即为MCI-SNAP的特异性蛋白。下调蛋白更多地由小神经胶质细胞表达，其中49个下调蛋白富集表达在脉络丛。这些下调的蛋白主要富集在细胞外基质（ECM）、免疫系统、止血、蛋白质加工和降解、脂质和突触修剪相关的生物过程。

5. MCI-SNAP的AD多基因风险评分（PGRS）

紧接着，研究者分析了各组间的遗传风险的差异。结果表明，与CN相比，AD组有更高的PGRS。MCI-AD与MCI-SNAP相比也有更高的PGRS。组间的这些差异主要由APOE（载脂蛋白E）驱动。PGRS在MCI-SNAP与CN组间无差异。

6. Post hoc analysis（事后分析）

为了进一步了解MCI-SNAP和CN间的蛋白差异是否依赖于认知功能障碍，研究者分析了含有正常的Aβ（β淀粉样蛋白）和p-tau（磷酸化tau蛋白）的轻度认知功能障碍患者（MCI A-T-，n=52）的蛋白质组。该组别的蛋白表达模式与CN A-T-相似。MCI-SNAP与MCI A-T-相比得到7个上调蛋白和144个下调蛋白。该结果也表明，MCI-SNAP的脑脊液蛋白质组在轻度认知障碍（MCI）患者中的独特性。

研究总结

本研究对有轻度认知功能障碍的疑似非阿尔茨海默病理生理改变（MCI-SNAP）患者、轻度认知功能障碍的阿尔兹海默病（MCI-AD）患者及认知功能正常（CN）人的脑脊液进行了蛋白质组学检测，分析了疾病组与正常组间的蛋白差异及富集特征、MCI-SNAP特异性的蛋白特征等。总体的结果表明，MCI-SNAP是个独立的群体，并不是非典型性阿尔兹海默病。脉络丛失调可能在MCI-SNAP中发挥作用。此外，MCI-SNAP与细胞外基质（ECM）、免疫系统、稳态、蛋白水解、脂质以及突触等通路相关。研究者的结果同时提示我们，MCI-SNAP患者的治疗应区别于MCI-AD。

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