2022-11-01 02:43:41, XHL 上海吉凯基因医学科技股份有限公司
已有研究表明,阿尔兹海默病(AD)患者的脑组织或血清中存在许多下调的miRNA,它们可能参与了老年斑和神经纤维缠结的形成。miRNA-22-3p即为其中之一,但其分子机制尚未被充分研究。
山东省立医院的研究团队对miRNA-22-3p在AD中的功能和作用机制进行了探索。研究成果以“MicroRNA-22-3p ameliorates Alzheimer’s disease by targeting SOX9 through the NF-κB signaling pathway in the hippocampus”为题,发表在Journal of Neuroinflammation(IF:9.587 )上。
研究思路
研究结果
1. miRNA-22-3p在AD中的表达情况及疾病相关性
研究者对GEO数据库中AD的miRNA表达谱数据进行了检索分析,结果发现miRNA-22-3p在AD患者的脑组织和血液中均下调。研究者进一步利用DIANA-mitED数据库分析了miRNA-22-3p在其他组织或体液中的表达情况。此外,miRNA与疾病的相关性分析发现miRNA-22-3p与副神经节瘤、混合胶质瘤、星形细胞瘤、帕金森、自闭症、海马硬化和亨廷顿病等多种疾病相关。
2.In Vitro实验:miRNA-22-3p可降低Aβ(β淀粉样蛋白)诱导的神经元细胞凋亡
鉴于miRNA-22-3p在AD中下调,研究者先用Aβ(β淀粉样蛋白)处理小鼠海马神经元细胞系HT22构建AD细胞模型。Aβ处理后,HT22细胞发生显著凋亡。紧接着,研究者在细胞中加入miRNA-22-3p的类似物(agomir)实现过表达并检测对细胞凋亡的影响。结果表明,过表达miRNA-22-3p抑制AD细胞凋亡(凋亡蛋白Bax下调,抗凋亡蛋白Bcl-2上调)。
3. In Vivo实验:miRNA-22-3p可改善AD小鼠的认知功能和降低Aβ沉积
随后,研究者在AD小鼠模型中检测了miRNA-22-3p的作用。研究者分别在AD小鼠的大脑海马区注射miRNA-22-3p类似物(agomir,过表达)和拮抗剂(antagomir,抑制),观察小鼠认知功能变化及神经元细胞中Aβ的沉积情况。结果表明,过表达miRNA-22-3p可显著改善AD小鼠的认知功能和降低Aβ沉积,而抑制miRNA-22-3p则加剧症状。
4. 机制研究:miRNA-22-3p调控蛋白变化
miRNA的经典作用机制是通过与mRNA结合,降解mRNA或者抑制mRNA翻译成蛋白质。因此,miRNA可调控靶基因的表达。基于此,研究者利用TMT蛋白质组学(吉凯助力)分别对PBS处理(对照组,n=3)、miRNA agomir(过表达组,n=3)和miRNA antagomir(抑制组,n=3)的小鼠海马体组织进行蛋白质组学检测,以寻找miRNA-22-3p的靶基因。蛋白质组学结果发现了一些蛋白的表达变化,研究者进一步通过GO和KEGG富集分析揭示了这些差异蛋白参与的功能和信号通路。
5. 机制研究:miRNA-22-3p靶向SOX9,并参与NF-κB信号通路
通过蛋白质组学分析,研究者锁定了一个差异蛋白SOX9。序列分析表明,miRNA-22-3p与SOX9有很强的序列互补结合,SOX9是miRNA-22-3p潜在的靶基因。随后,研究者通过荧光素酶报告基因实验明确了miRNA-22-3p和SOX9之间的靶向关系。有研究表明SOX9与NF-κB信号通路有关,因此,研究者挑选了NF-κB复合体中的蛋白进行了验证。结果表明,当miRNA-22-3p显著上升时,SOX9和NF-κB复合体蛋白的表达均下调;miRNA-22-3p下调时,SOX9和NF-κB复合体蛋白的表达上调。因此,研究者提出miRNA-22-3p的作用机制:miRNA-22-3p上调导致NF-κB通路中的SOX9的下调及凋亡蛋白Bax 的下调及抗凋亡蛋白Bcl-2的上调,最终减少Aβ沉积和神经元凋亡,减轻阿尔兹海默病。
研究总结
本研究探索了miRNA-22-3p在阿尔兹海默病(AD)中的功能和作用机制。功能上,过表达可显著改善小鼠海马神经元细胞系HT22细胞的凋亡、改善阿尔兹海默病模型小鼠的认知功能、减轻β淀粉样蛋白(Aβ)沉积。机制上,研究者采用TMT蛋白质组学(吉凯助力)寻找miR-22-3p的靶基因,并通过双荧光素酶报告基因实验验证了Sox9是其靶基因 。综合以上结果表明,miR-22-3p通过靶向NF-κB通路中的Sox9,减少神经元细胞凋亡和Aβ沉积,最终改善AD小鼠的认知功能。
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