7-9月，单细胞测序又发表了这些高分文章！！

本期我们回顾下7-9月份单细胞领域发表的文章，并挑选其中的高分文章进行分享。

我们在Pubmed搜索了2022/07/01—2022/09/30在Title/Abstract中出现single cell或single nucleus的文章，总数为2802篇，按照影响因子篇数如下：

Review：362篇

IF≥20：168篇

10<IF<20：386篇

肺成纤维细胞通过重塑局部免疫微环境促进转移前生态位的形成

摘要：原发性肿瘤是转移前生态位形成的驱动因素，但次要器官对转移性传播的协调性尚不清楚。通过单细胞RNA测序和免疫荧光，研究人员确定了环氧合酶2(COX-2)的外膜成纤维细胞重塑了肺免疫微环境。在稳定状态下，肺中的成纤维细胞产生前列腺素E2（PGE2），从而驱动功能失调的树突细胞（DC）和抑制性单核细胞。成纤维细胞中Ptgs2（编码COX-2）的基因消融足以逆转肺驻留骨髓细胞的免疫抑制表型，在多种乳腺癌模型中促使免疫激活增强和肺转移减少。此外，通过成纤维细胞特异性Ptgs2缺失或PGE2受体EP2和EP4的双重抑制，改善了DC治疗和PD-1阻断的抗转移活性。总的来说，肺内成纤维细胞重塑了局部免疫环境，以促进乳腺癌转移。

DOCK2参与重症COVID-19的宿主遗传学和生物学

摘要：确定导致严重新冠肺炎的宿主遗传因素是一个新的挑战。在本研究中，研究人员进行了一项全基因组关联研究（GWAS），囊括了在大流行初期收集的日本个体队列中的2393例新冠肺炎病例及3289例未受影响的对照组。在5号染色体5q35处发现了一个变体（rs60200309-a），该变体接近胞质分裂2基因（DOCK2）的专用子，在65岁以下的患者中与严重的新冠肺炎相关。这种风险等位基因在东亚人群中很普遍，但在欧洲人中很少见。对473份外周血样本进行RNA测序分析，发现这些年轻患者中DOCK2表达降低与风险等位基因相关。在新冠肺炎严重病例中，DOCK2表达受到抑制。单细胞RNA测序分析（n=61）确定了DOCK2的细胞类型特异性下调和非经典单核细胞中风险等位基因对DOCK2表达的新冠肺炎特异性降低作用。严重新冠肺炎患者肺标本的免疫组化显示DOCK2表达受到抑制。此外，在叙利亚仓鼠SARS-CoV-2感染模型中，CPYPP对DOCK2功能的抑制增加了肺炎的严重程度，其特征是体重减轻、肺水肿、病毒载量增加、巨噬细胞募集受损和I型干扰素反应失调。最终得出结论，DOCK2在宿主对SARS-CoV-2感染的免疫反应和严重新冠肺炎的发展中起着重要作用，可作为潜在的生物标记物和治疗靶点进一步探索。

不同肿瘤中癌细胞状态的复发及其与微环境特异性的相互作用

摘要：个别癌症类型中肿瘤恶性细胞之间的具有转录异质性，并形成癌细胞状态，然而，我们尚不清楚这些状态在多大程度上跨越了肿瘤类型，构成了癌症的一般特征。本文对 15 种癌症类型进行泛癌单细胞 RNA 测序分析，并确定基因模块的目录，其表达定义了复发性癌细胞状态，包括“应激”（stress）、“干扰素反应”（interferon response）、“上皮-间充质转化”（epithelial-mesenchymal transition）、“金属反应”（metal response）、“基础”（basal）和“纤毛化”（ciliated）。空间转录组分析将癌细胞中的干扰素反应与肿瘤微环境中的T细胞和巨噬细胞联系起来。小鼠模型验证进一步发现干扰素应答模块的诱导因肿瘤位置而异，并且在淋巴细胞消除后减弱。该工作为研究癌细胞状态如何与肿瘤微环境相互作用，进而形成能够免疫逃逸并具有耐药性和转移的有组织系统提供了框架。

在未经治疗和化疗耐药的胰腺癌中，空间受限的驱动因素和过渡细胞群与微环境相互作用

摘要：胰腺导管腺癌是一种致命疾病，治疗选择有限，生存率低。研究人员使用单细胞/单细胞核RNA测序、整体蛋白质基因组学、空间转录组学和细胞成像研究了来自31名患者的83个空间样本（11个治疗初期和20个治疗期）。肿瘤细胞亚群表现出增殖、KRAS信号、细胞应激和上皮-间充质转化的特征。定位突变和拷贝数变异将肿瘤细胞与正常细胞和移行细胞区分开来，包括腺泡到导管化生和胰腺上皮内瘤变。病理学辅助的空间转录组数据反卷积确定了具有不同组织学特征的肿瘤和过渡亚群。TIGIT在耗尽和调节性T细胞中协调表达， Nectin在肿瘤细胞中协同表达。耐药样本中含有三倍浓度的炎性癌相关成纤维细胞，可上调金属硫蛋白。该研究为胰腺导管腺癌肿瘤复杂亚结构提供更深入见解，有助于改善该疾病患者的治疗。

免疫缺陷综合征对mRNA疫苗诱导的SARS-CoV-2特异性T细胞的功能特征有不同影响

摘要：许多免疫功能低下的患者在接种了SARS-CoV-2 mRNA后体液免疫功能下降。本研究评估了健康个体和各种免疫缺陷患者接种mRNA疫苗后SARS-CoV-2特异性T细胞的单细胞分布。在许多免疫缺陷患者中观察到疫苗诱导的细胞介导免疫受损，特别是在实体器官移植和慢性淋巴细胞白血病患者中。值得注意的是，遗传性缺乏成熟B细胞的个体，即X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）表现出高度功能性尖峰特异性T细胞反应。单细胞RNA测序进一步显示，mRNA疫苗在健康个体和XLA患者中诱导了广泛的棘突特异性CD4和CD8 T细胞功能谱。这些反应建立在CD4 T细胞的多克隆库和具有干样特征的寡克隆效应记忆CD45RA CD8 T细胞的稳健扩增上。该研究的数据提供了mRNA疫苗接种后SARS-CoV-2特异性T细胞反应的功能连续性，强调了细胞介导的免疫在免疫缺陷综合征中具有不同的功能质量。

通过整合单细胞RNA测序和人类遗传学识别疾病关键细胞类型和细胞过程

摘要：基因组关联研究提供了一种强有力的手段来识别导致疾病的基因座和基因，但在许多情况下，基因传递疾病风险的相关细胞类型/状态仍然未知。破译这种关系对于识别致病过程和开发治疗方法非常重要。本研究引入了sc-linker，即整合单细胞RNA测序、表观基因组SNP到基因图谱和全基因组关联研究总结统计的框架，以推断遗传变异影响疾病的潜在细胞类型和过程。推断的疾病丰富性概括了已知生物学，并突出了显著的细胞-疾病关系，包括重度抑郁症中的γ-氨基丁酸能神经元、溃疡性结肠炎中的疾病依赖性M细胞程序和多发性硬化中的疾病特异性补体级联过程。在自身免疫性疾病中，健康和疾病依赖性免疫细胞类型程序都是相关的，而只有疾病依赖性上皮细胞程序是突出的，表明其在疾病反应而不是启动中起作用。该研究的框架为识别遗传变异影响疾病的细胞类型和细胞过程提供了强有力的方法。

单细胞分析确定慢性鼻窦炎炎症异质性的机制

摘要：人类气道慢性炎症性疾病（包括慢性鼻窦炎（CRS）和哮喘）的异质性细胞微环境尚不清楚。在本研究对健康个体和患有三种CRS亚型的患者的鼻粘膜进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并鉴定了特异性参与CRS亚类型发病机制的疾病特异性细胞亚群和分子。ALOX15巨噬细胞通过分泌募集嗜酸性粒细胞、单核细胞和辅助T细胞2（T2）的趋化因子，参与了CRS一种亚型的2型免疫驱动的发病机制，即嗜酸性CRS伴鼻息肉（eCRSwNP）。在嗜酸性鼻窦炎小鼠模型中，ALOX15抑制剂减少了人巨噬细胞中促炎趋化因子的释放，并抑制了2型免疫的过度激活。该研究的发现促进了对异质免疫微环境和CRS亚型发病机制的理解，并确定了治疗CRS和其他2型免疫介导疾病的潜在治疗方法。

人类胰腺的3D染色质图揭示了T2D风险的谱系特异性调控结构

摘要：三维（3D）染色质组织图有助于剖析细胞类型特异性基因调控程序。此外，3D染色质图谱通过将远端调控区和遗传风险变体连接到各自的靶基因，有助于阐明复杂遗传疾病的发病机制。为了了解糖尿病风险的细胞类型特异性调控结构，研究人员使用单细胞RNA-seq、单细胞ATAC-seq和分选细胞的高分辨率Hi-C生成了人胰腺腺泡、α和β细胞的转录组和3D表观基因组图谱。这些图谱的比较揭示了不同的A/B（开放/封闭）染色质区隔、染色质环和转录因子介导的细胞类型特异性基因调控程序的控制。使用胰腺3D染色质图在194个2型糖尿病GWAS信号中识别了总共4750个假定的目标基因对的因果变异。最终发现，候选的因果变异与其假定的靶效应基因之间的联系是细胞类型分层的，并强调了α细胞和腺泡细胞在糖尿病发病机制中先前被低估的作用。

早期肺腺癌中B细胞和浆细胞的单细胞免疫基因组图谱

摘要：肿瘤浸润性B细胞和浆细胞（TIB）在肺腺癌（LUAD）中普遍存在，但其特征较差。研究人员对16个早期LUAD和47个匹配的多区域正常组织进行了配对单细胞RNA和B细胞受体（BCR）测序。通过对约50000个TIB的综合分析，定义了LUAD和邻近正常生态系统中的12个TIB亚群，并证明了LUAD中TIB的广泛重塑。记忆B细胞和浆细胞（PC）在肿瘤组织中高度富集，具有更分化的状态和更高的体细胞超突变频率。吸烟者表现出明显升高的PC，并具有明显的分化轨迹。在LUAD患者、吸烟者中，随着病理阶段的增加，BCR克隆型多样性增加，但克隆性降低。TIB主要定位于CXCL13+淋巴细胞聚集体内，CXCL13产生的免疫细胞源随着LUAD进展而演变，并包括CD4调节性T细胞的升高。本研究提供了LUAD早期TIB的空间景观。

人类肝脏发育的单细胞图谱揭示了指导肝细胞命运的途径

摘要：由于缺乏有关人类肝脏发育的知识，肝脏疾病的治疗进展受到阻碍。本文通过以单细胞分辨率描述构成人类肝脏的不同细胞类型的发育轨迹来解决这一限制。转录组学分析表明，连续的细胞间相互作用直接影响肝细胞的功能成熟，非实质细胞在器官发生过程中发挥重要作用。利用这些信息来推导双电位成肝细胞类器官，然后利用该模型系统来验证信号通路在肝细胞和胆管细胞规范中的重要性。对成熟肝脏的进一步深入研究还能鉴定阶段特异性转录因子，以改善由人多能干细胞产生的肝细胞样细胞的功能。该研究建立了一个平台，以探索人类肝脏发育的基本机制并发现用于临床应用的细胞类型。