2022-08-20 19:31:49, APT-MKT 上海中科新生命生物科技有限公司
COVID-19是一种多系统疾病,入院患者的临床结果具有高度可变性。尽管一些细胞因子如白细胞介素(IL)-6被认为与疾病的严重程度相关,但目前还没有早期生物标志物可以准确预测患者的预后情况。
2022年7月11日,国际顶尖期刊Lancet Digital Health(IF 36.625)在线发表了Seul Kee Byeon等团队的创新研究成果“Development of a multiomics model for identification of predictive biomarkers for COVID-19 severity: a retrospective cohort study”。该研究基于Olink、质谱等平台的多组学联合分析,开发了一种含102个生物标志物的预测模型,相较于传统的细胞因子组能更好地预测COVID-19的严重程度。
研究对象
455名COVID-19阳性患者
技术路线
步骤1:Olink蛋白质组分析;
步骤2:代谢组分析;
步骤3:单细胞转录组分析;
步骤4:完整N糖肽蛋白质组分析;
步骤5:多组学联合分析。
研究结果
1. Olink蛋白质组分析
通过Olink 1536 panel对455个临床样本进行了蛋白质组学分析,确定了几种和疾病严重程度显著相关的差异蛋白。其中,与细胞因子风暴和巨噬细胞激活综合征相关的细胞因子:IL-6、IL-8、CCL2、VEGFA、TNF和IFN-γ的浓度与疾病严重程度呈正相关。此外,CCL7、CXCL9等其他细胞因子和趋化因子,CASP1、TNFRSF10A凋亡标志物也有此规律。随着疾病进展,与补体通路相关的凋亡标志物LRP1、VSIG4,造血介质CSF1、IL-5Rα,与蛋白多糖相关的HS3ST3B1、SDC1,细胞表面受体LILRA5、LAG3、CAPG,与血管重构相关的PROK1、ANGPTL1、EPHB4,与钙相关的CALCA、SMOC1等蛋白升高。而细胞表面受体CD1c、ITGA V及TNFSF10、TNFSF11、ICOSLG、GALNT7、COMP、CRTAC1、CDH6、NPY等蛋白降低(图1)。
图1 Olink蛋白组学分析
2. 代谢组分析
通过脂质检测发现了与疾病严重程度相关的14类脂质的相对丰度。尽管两组中甘油二酯类的丰度保持不变,但住院患者的溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、醚磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇的含量低于门诊患者。在102个疾病进展相关的预测生物标志物中,12个是脂类。个体统计分析确定了8种磷脂随着疾病进展下降,而特定种类的神经酰胺则相反(图2B)。通过LC-MS/MS进行代谢物检测,发现住院患者的血红素、TMAP、丙酸咪唑等代谢物与门诊患者相比显著升高,熊去氧胆酸和2-羟基去氧胆酸浓度则相反。与宿主肠道微结构相关的几种代谢物也与疾病严重程度显著相关(图2)。
图2 代谢组学分析
3. 单细胞转录组分析
为了分析预测细胞因子的标志物在细胞层面mRNA的表达情况,作者从过往研究中确定了COVID-19患者(疾病严重程度从轻到重)分离的细胞,根据单细胞转录组测序数据,我们在严重组中观察到17个从细胞因子分析中确定的蛋白也有类似的上调(图3)。
图3 单细胞转录组分析
4. 完整N糖肽蛋白质组分析
通过完整N糖肽蛋白质组学检测,确定了114个糖肽组间差异显著。糖基化在载脂蛋白B-100的Asn1523、Asn3465、Asn3895和afamin的Asn402下降(图4B)。总体而言,与患病前相比,重症和危重症患者样本中这些分子的蛋白浓度降低,但门诊患者却没有。此外, Asn11在门诊患者中没有改变,但在重症患者和危重患者中升高(图4C)。从APOH和激肽原-1衍生的含唾液酸复合型聚糖的糖肽在危重患者中显著减少,激肽原-1 Asn72则相反。入院患者ORM1蛋白浓度显著升高。
图4 完整N糖肽蛋白质组学分析
5. 多组学联合分析
使用24对配对样本进行多组分析,大多数分子遵循上述设计中观察到的模式,包括IL-6、TNF和LTA4H(即在新冠重症和危重患者中,这些分子在患者队列中浓度高于患病前队列)。危重症患者CRTAC1显著下降,重症患者CRTAC1下降不显著。患病后住院患者的溶血磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和醚磷脂乙醇胺浓度降低,支持这些脂质与新冠严重和危重预后之间的关联(图5B)。在匹配样本中,代谢产物包括血红素、熊脱氧胆酸、3-丙酸脲和TMAP也显示出与横断面分析中观察到的类似变化趋势(图5C)。
图5 多组学联合分析
小编小结
本研究利用Olink、质谱等平台进行多组学联合分析,开发了一种含102个生物标志物的预测模型,相较于传统的细胞因子组能更好地预测COVID-19的严重程度。
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