建议收藏!参考这些稳定性因素可大大降低ADCs开发过程的风险

2024-04-11 11:47:33, NanoTemper 诺坦普科技(北京)有限公司


01 / 热点解析

什么是ADCs ?

抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugates,ADCs)是一种革命性的治疗方法,在生物制剂市场中所占的比例越来越大。ADC结合了单克隆抗体的靶向能力(对给定抗原具有高度特异性)和小分子的药物性,这对癌症治疗可产生最大的影响。

许多用于治疗癌症的小分子药物通过中止细胞转录或代谢的某些方面来发挥作用,从而杀死癌细胞。然而,细胞毒性小分子的作用遵循一个共同的原则——它们必须在杀死健康细胞之前杀死癌细胞,化疗的副作用通常是对健康细胞也有负面影响。

然而,ADCs为高毒性化疗提供了另一种选择。单克隆抗体具有高特异性,仅靶向其预期抗原。由于许多癌症类型都表达癌细胞特有的受体,因此有可能将化疗小分子与癌症靶向抗体连接在一起,这种抗体直接作用于癌细胞,而且只作用于癌细胞,为下一代癌症治疗提供了真正惊人的潜力。

与任何生物制剂一样,ADCs的稳定性、有效性和毒性有许多考虑因素。接下来我们来了解ADCs是如何构建的,哪些因素对其研发至关重要,以及它们如何影响其稳定性特性。

02 /  组成部分

ADCs是高度复杂的治疗分子 

ADCs由三个部分组成。当涉及到可开发性时,需要对三部分组成进行单独考虑分析:

单克隆抗体: 可能是已经存在的抗体,其相互作用的抗原已知且特征明确。或者,您可能正在开发针对新靶标抗原的抗体,或者与原始抗体具有不同的特性的抗体。

小分子药物: 与单抗一样,这种小分子药物可能已经被用作独立的治疗药物,或者可能是从合成药物库中提取出来的。它也可以从片段库构建。可能需要对药物进行额外的修饰,以防止与抗体的干扰,或为Linker提供空间。

Linker: Linker必须将小分子连接到抗体上,使小分子的活性部分能够接触到目标蛋白质。在构建最终ADCs时,Linker的长度、与抗体的连接方法以及释放小分子的能力是关键考虑因素。

03 / 开发方法

ADCs 稳定性的影响因素

ADCs 开发的许多方面最终会影响其稳定性特性。

可开发性分析包括评估许多关键质量属性(CQAs),以找到具有最优属性的候选药物。这次将讨论的重点是ADCs的可开发性特征,特别是构象和胶体稳定性,但值得注意的是,ADCs还有许多其他特征需要考虑。

偶联过程

有许多偶联的方法,这取决于linker连接的位置。

偶联反应通常需要孵育30分钟到几个小时,偶联缓冲液可能对作为蛋白质的单抗来说是“苛刻”。但是,长时间的孵育会增加小分子的连接。

药物引起的化学环境变化

偶联程度的影响。这里有一个具体的例子可以让你更容易理解为什么这是一个重要的考虑因素:

对于通过赖氨酸末端氨基连接的药物,偶联反应将发生在任何暴露在溶液中的赖氨酸和linker的活性端之间。

单克隆抗体每个分子含有多达80个赖氨酸,其中许多是溶液暴露的。

这意味着每个ADC分子可能是多个药物偶联一个抗体。

存在药物与抗原结合区域的赖氨酸结合的风险,从而使抗体的靶向功能降低或丧失。

小分子靠近抗体会改变其化学环境,从而影响其稳定性。如果小分子对抗体结构的影响太大,ADC就会展开或聚集。

确保充分去除偶联后的游离药物分子。自由移动的小分子会影响ADC的构象稳定性。

Linkers

降低药物对抗体结构影响的一种方法是改变linker长度。

Linker必须对单克隆抗体没有任何结构上的影响;此外,将其与单克隆抗体和小分子连接所需的化学物质不得破坏两者的结构或构象完整性。

Linker有许多化学方面的考虑,包括确保它最终将药物释放到靶细胞中。

制剂处方

一旦确定了偶联方法、linker和与抗体偶联的药物,您还需要优化其缓冲制剂配方,能够稳定单克隆抗体的缓冲液用于ADC时,可能不会使单克隆抗体保持相同的稳定性。

总的来说,ADCs的前景是使用两种已知的、众所周知的治疗方法——单克隆抗体和小分子药物——并将它们结合起来形成更好的治疗方法。然而,这意味着在构建治疗方法和优化其稳定性特性时,会有更多的复杂性,以便最终制造出更好的治疗方法。

04/  总结

构建ADCs时要考虑什么? 

在开始构建ADCs时,请考虑:

偶联方法:确定您将使用的偶联方法是否具有灵活性,并对替代方法进行实验

单抗的稳定性:在与所需偶联反应兼容的缓冲液中配制或测试其稳定性,以确保其在偶联过程中保持活性

单抗暴露于偶联条件下:如果无法优化偶联缓冲液,并且您知道缓冲液不稳定,则需要减少单抗暴露于偶联条件下

Liner长度:测试linker长度;药物会改变单抗的化学环境,这将影响其稳定性

05 / 讲座回顾

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讲座主题:如何通过多参数稳定性表征来降低ADC开发过程中的风险?

06 / 相关推荐

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