ACD/Percepta药物被动吸收预测模块介绍

2022-08-12 04:36:48, 翻译| 胡炽文 Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs)

ACD/Percepta的药物被动吸收预测模块(Passive Absorption)可以准确预测候选药物分子的人小肠吸收百分比(Human intestinal Absorption,HIA%)和被动肠通透性(包括空肠和Caco-2细胞膜透过性)。软件基于直观的、易于解释的物理化学模型提供预测结果，使研究人员能够根据先导化合物对肠道屏障的渗透性进行排序和选择，并排除在早期阶段表现出吸收极差的候选结构。

一、HIA模块介绍

药物的人小肠吸收(Human intestinal Absorption ,HIA)性质和溶解度是影响药物口服生物利用度的两个关键因素。HIA可以定义为药物分子从肠腔进入胃肠道组织的能力——药物分子一旦进入组织，就被认为被吸收了。ACD/Percepta的药物被动吸收预测模块分析药物不受其他因素影响下的HIA被动渗透能力，这些因素包括：如有限的溶解度/溶出、可变的口服剂量、化学稳定性、主动运输和肠道或肝脏的首过代谢。

功能特色：

计算所分析化合物的口服吸收程度以及它们在空肠上皮的被动通透性，使用它们的物理化学性质值，如亲脂性(LogP)和电离性(pKa)作为主要影响因子；
估计不同吸收途径对总HIA %的相对贡献值；
允许用户输入实验测量的物理化学性质数据(而不是自动计算值)进行模拟，以提高预测的质量；
输入用户定义的LogP和pKa值，研究人员可以模拟亲脂性和电离常数对肠通透率的限制作用，从而为基于性质的口服药物设计提供了参考；
提供了完全可浏览和可搜索的训练集数据库，包含用于HIA模型开发的实验数据以及相应的文献参考资料；
不仅提供预测值，软件还会提供后台数据库中3个类似结构的实验值供用户参考。

预测界面介绍

1.logP计算值。点击并输入一个新的值可模拟亲脂性对最大被动吸收和肠道通透性的限制作用；

2.计算得到的酸和碱的电离常数。点击选择或键入新的pKa(酸)和pKa(碱)值，可模拟电离常数对最大被动吸收和肠道通透性的限制效应；

a.单击即返回某一化合物的自动计算属性值(图中为logP)，重新计算其最大被动吸收、渗透率和吸收率。

b.单击即使用当前指定的logP和pKa值重新计算其最大被动吸收、渗透率和吸收率；

3.显示该化合物的最大肠道被动吸收的定量估计值，以及通过跨膜和细胞旁路吸收途径的相对贡献，该贡献值是以化合物结构、亲脂性和电离常数的函数进行计算。

4. 估算人空肠通透性(Pe)，单位为cm/s，计算肠道吸收速率常数(ka)，单位为1/min

5. 提供后台数据库中3个最相似的结构以及实验值、参考文献。

二、 Caco-2模块介绍

Caco-2模块提供了在不同实验条件下Caco-2单层细胞膜渗透性的力学预测模型。预测算法是基于超过1400条实验数据进行开发的。所得到的模型是考虑了化合物的电离特异性，也考虑了化合物通过跨细胞和细胞旁途径的渗透性。它使用基本的物理化学性质，如亲脂性，电离常数，氢键供体数量和分子大小(默认通过预测得到，也可使用实验数据)作为输入。

功能特色

使用物理化学性质值、亲脂性和电离常数作为输入，计算在指定的pH值和搅拌条件下所分析化合物在Caco-2单层细胞中的被动渗透程度。
给出了不同渗透途径对Caco-2渗透性的相对贡献值。
允许用户输入实验测量的物理化学性质数据，以提高预测的质量。实验条件(pH和搅拌速率)也可以手动调整，以充分灵活的模拟最终结果。
支持用户自定义输入参数，研究人员可以模拟物理化学性质对肠道渗透率的限制效应，从而为基于性质的口服药物设计提供了参考。
对于亲脂性的输入，用户可选择logD或者logP参数进行输入，logD考虑了指定pH条件下的脂溶性，如果选择logP，软件会结合pKa进行自动换算对应pH条件的亲脂性
软件不仅提供每个化合物的Caco-2渗透率预测结果，还会提供后台数据库中3个类似结构的实验值供用户参考。

预测界面介绍

1、用于计算输入的主要物理化学属性。缺省情况下，软件会使用自动计算的值。用户点击并输入一个新的值可模拟亲脂性、氢键酸度和分子大小对Caco-2渗透性的限制效应；

2、选择在计算中使用哪种类型的亲脂性描述符—LogP或LogD。

3、计算酸、碱pKa。在LogP模式下，用户可单击选择或键入新的pKa值，以模拟不同电离常数对Caco-2渗透率的限制效应。在LogD模式下，pKa这些下拉框是只读的，仅用于显示计算出的pKa，以提供信息。在这种模式下，pKa值不直接用于计算，因为logD已经考虑了电离的影响。

a.单击，即恢复到化合物的自动计算属性值(图中为LogP)，并重新计算Caco-2渗透率；

b.单击，即使用当前指定的参数值重新计算Caco-2渗透率。

4、用于模拟的实验条件。输入新的值来改变pH值或搅拌速率(rpm)

5、Caco-2渗透性估预测结果(Pe, cm/s)和跨膜和细胞旁通路的相对贡献

6、提供后台数据库中最多3个最相似的结构的实验值和参考文献来源

三、相关技术介绍

以下仅对人体肠道吸收预测模型的主要技术方面做一个简短的总结。关于建模方法和基础理论的更详细描述，请参阅文献：J Pharm Sci. 2009;98(11):4039-54。[1]

Caco-2渗透率预测模型采用相同的一般原理。然而，该模型最近使用更大的数据集和基于LogD描述符(而不是单独的LogP和pKa参数)的简化方法进行了重新参数化。关于Caco-2渗透模型的更多信息，请参阅文献：J Pharm Sci. 2019;108(1):78-86.。[2]

定量计算的参数

被动吸收预测模块的主要输出是人体肠道吸收的最大可达到程度(当溶解度不是限制因素时)，以百分比值表示，并表示为%HIA。通常情况下，显示%HIA>70%的化合物被认为吸收良好，那些%HIA<30%的化合物被认为吸收较差，而在30-70%范围内的化合物被认为吸收中等。

肠道通透性率对应的%HIA值在几个尺度上进行了校准，给出如下:

pH 6.5时空肠有效渗透系数(Pe, 10^-4 cm/s)
吸收率常数(ka, min^-1)

此外，被动吸收Caco-2模块在用户定义的条件(pH和搅拌速率)下Caco-2单层细胞的有效渗透系数(Pe, 10-6 cm/s)。

描述符与建模方法

用于建模的描述符包括关键的物理化学性质——LogP(辛醇/水)作为亲脂性的决定因素，在pH 6.5时根据各自的pKa值计算出的离子形成组分，分子中氢键供体的数量，以及反映分子大小的McGowan特征体积。所有理化参数值均用Algorithm Builder软件计算(Quant Struct Act Relat. 2002;21(1):23-37。[3])

由于吸收分数(由实验数据表示)与实际渗透速率之间存在sigmoidal关系，数据采用非线性最小二乘回归建模。拟合采用多步方法，各阶段分别用于:

细胞旁传输参数的确定
描述非电解质的跨细胞扩散
估计肠道吸收的电离依赖性

不同电解质类别化合物的%HIA和log P之间的s型关系如下图所示。对于，电解质化合物得到的s形曲线相对于非电解质的相应曲线发生了偏移，如果用logD来模拟吸收，偏移并不像预期的那样明显。因此，有必要对不同电离性质的物质进行分析，以便对预测被动空肠渗透性所需的logP进行更精确的修正。

对于代表不同电离性质的化合物，吸收量与亲脂性的非线性关系。只有具有MW > 250的化合物被认为可以最大限度地减少胞旁吸收途径的贡献)。碱:pKa^B > 7，酸:pKa^A < 5。

就Caco-2渗透性而言，包括许多新出现的新扩展数据集(包含新型的药物分子结构)的分析显示，在电离效应方面，辛醇/水系统的差异甚至更小。因此，基于单独的logP/离子形式分数描述符的模型，或同时考虑亲脂性和电离影响的logD描述符的模型之间，预测精度没有显著差异。由于后一种方法显得更简单，并且考虑到在许多最近的出版物中，新化学品的亲脂性是使用log D进行描述，因此更受青睐。目前，ACD/Percepta中Caco-2渗透率预测模块允许更灵活的物理化学性质输入，并接受log D或log P + pKa值作为计算输入。在后一种情况下，log P被重新计算为log D，然后提供给Caco-2模型使用。

预测精度

用于建模的最终定量%HIA数据集(清除了因P-gp外排、促进扩散和其他副过程而扭曲的值)包括567个数据，主要选择已上市的药物或候选药物的%HIA。

为了对模型进行验证，我们从几个关于药物空肠吸收的出版物中汇编了两个独立的测试集。外部验证集代表了模型开发中未使用的其他类型的实验数据:

第一组包含直接测量的25种化合物的空肠渗透系数(Peff)。(Xenobiotica. 2007;37(10-11):1015-51. [5])
第二组由22个分子的吸收速率常数ka组成（J Med Chem. 2006;49(12):3674-81. [6]）

这种类型的验证的主要优点是有可能评估我们模型的内在正确性，而不仅仅是实验和预测HIA之间的拟合度。

模型在内部%HIA数据集和外部验证集上的性能总结如下表:

注意，训练集的RMSE是灰色的，因为百分比值的预测误差(主要集中在尺度的末端)不能提供明确的模型质量度量，而模型在外部验证集上的表现最能说明预测的实际精度，其RMSE约为0.4 log单位，接近实验确定的误差。

Caco-2渗透率模型分别得到如下结果:

外部验证集的R2值较低，因为该验证集的log D和log Pe值的变化范围较窄。然而，持续较低的RMSE值表明该模型没有过度拟合，可以预测接近实验不确定性水平的被动渗透率。

参考数据库

除了提供HIA和Caco-2渗透性的预测，ACD/Percepta提供了一个可供用户浏览、查询的化合物小肠吸收和生物利用度的实验数据库。实验数据来自参考相关药代动力学附录和原创文章，主要来源为 "Therapeutic Drugs" (ed. by C. Dollery), Goodman & Gilman''s "The Pharmacological Basis of Therapeutics", and a compilation by Zhao, Y. H. et al. J Pharm Sci. 2001;90(6):749-84. [7]

软件对数据库中每种化合物的吸收类别(良好、中等、较差)进行了定性分配，并对吸收/生物利用度的定量程度、是否存在载体介导的转运等进行了注释。

吸收转运的考量

被动吸收模块的预测模型仅考虑了所分析化合物通过肠道屏障的被动运输过程。为了对被动扩散过程提出明确的物理化学解释，我们对用于模型开发的数据进行了彻底的评估，以排除受酶外排或内流影响的数据。对于这些化合物，在ACD/Percepta的口服生物利用度模块中会显示特别的警报，表明由于载体介导过程的存在，这些分子的预期口服生物利用度/吸收值可能会更高或更低。