STTT | 中国医学科学院王辰院士团队发表尘肺蛋白基因组学重磅成果，揭示新的治疗策略

景杰生物 | 报道

矽肺是由于长期吸入大量游离二氧化硅导致持续的炎症、组织损伤和纤维化，最终导致呼吸衰竭和死亡，目前尚无合适的治疗药物。因此迫切需要明确矽肺进展的基本机制和靶点，然后探索抗矽肺药物。

在精准医学时代，多组学技术加速了药物开发的进展，已成为了解各种肺部疾病的机制和促进治疗的支柱。蛋白质组和转录组可以揭示肺病进展中差异表达的特征和基本途径，而翻译后修饰变化则调节下游转录本和蛋白质的表达。因此通过对转录组，蛋白质组和修饰组的联合分析，可以有效地鉴定关键信号通路中潜在的激酶靶向治疗候选物并将其应用于肺病治疗。

2022年5月13日，中国医学科学院基础医学研究所王辰院士、杨俊涛、王婧研究员团队在国际知名期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18.18) 上发表了最新文章，研究通过对矽肺病小鼠模型进行蛋白质组、磷酸化修饰组及转录组的整合多组学分析，发现EGFR (p-EGFR) 和SYK (p-SYK) 的磷酸化为矽肺病的潜在治疗靶点，同时验证了福斯塔替尼 (fostamatinib, 靶向SYK) 和吉非替尼 (Gefitinib, 靶向EGFR) 这两种药物能有效改善肺功能障碍并抑制了炎症和纤维化进展，该研究为治疗矽肺病提供了新颖可行的治疗策略。景杰生物为该研究提供了蛋白质组学相关支持。

研究者首先对二氧化硅暴露不同时间的矽肺病小鼠模型提取了肺组织，进行了蛋白组、磷酸化修饰组及转录组进行了全面表征，共鉴定到鉴定到22046个转录本，11836个蛋白质和16399个磷酸化蛋白，其中14814个转录本，11183个蛋白质和9173个磷酸化蛋白显示出重叠 (图1)。

图1  矽肺病小鼠肺组织的多组学分析

进一步对其进行时序分析发现矽肺病进展中涉及大量途径的复杂变化。转录组学分析显示，白细胞介素相关反应持续上调，而成纤维细胞重编程和细胞外膜重塑始终下调(图2a)。蛋白质组学数据的富集结果还显示炎症反应的持续上调，并提示细胞骨架调节和血小板活化下调 (图2b)。在磷酸化水平上，富集结果表明NF-kB介导的炎症持续被激活，而细胞骨架重塑以及溶血磷脂酸信号传导被抑制 (图2c)。虽然三组学数据集中的差异表达特征参与不同的途径，但这些特征在一些关键的信号通路中被发现，如炎症反应和间质纤维化调节。

图2 矽肺病进展的趋势分析

接下来研究者整合了多组学数据集进行了meta综合分析，Circos图首先应用于揭示不同组学数据集之间特征或功能注释的相关性 (图3①)，在三个组学数据集中只有少数特征直接重叠，而其功能注释则显示出广泛的重叠；metacore分析鉴定出了上调途径中的药物靶标：p-EGFR和p-SYK。在组学数据中发现p-EGFR和p-SYK随着磷酸化蛋白质组数据的矽肺进展而持续增加，这两个靶标的mRNA和蛋白质水平也显示出不稳定的上调，进一步验证了p-EGFR和p-SYK可能是治疗矽肺病的潜在靶标(图3②)。

图3 用metacore鉴定上调途径中的药物靶标

研究者进一步结合体外实验，病理学实验并从分子水平验证了多组学分析的结果：p-EGFR和p-SYK在矽肺病阶段发挥关键作用，吉非替尼和福斯塔马替尼分别有效抑制了p-EGFR和p-SYK的水平，并有效缓解了组织学检查显示的二氧化硅诱导的弥漫性肺泡炎。qPCR分析显示，药物治疗后肺组织中促炎细胞因子和肿瘤坏死因子α的水平显着降低 (图4d)。吉非替尼或福斯塔马替尼治疗在矽肺病小鼠中有效抑制了肺组织的胶原沉积 (图5f-g)；在抑制剂处理的小鼠中，纤维化基因，纤连蛋白1 (Fn-1)和胶原I (Col-1) 的mRNA表达也降低 (图5e)。综上所述，这些数据表明吉非替尼和福斯塔马替尼治疗可以抑制小鼠的矽肺进展。

图4 吉非替尼和福斯塔马替尼治疗抑制了矽肺病小鼠的肺部炎症和纤维化

研究者进一步阐明了p-EGFR和p-SYK在矽肺病发展中的机制，体外实验结果表明磷酸化的EGFR调节成纤维细胞中细胞外基质蛋白的产生，这与二氧化硅诱导的肺纤维化有关；SYK磷酸化介导的二氧化硅刺激的促炎细胞因子产生，其参与肺部炎症。

图5 吉非替尼抑制肺成纤维细胞的促纤维活性，而福斯塔马替尼抑制矽肺病中肺巨噬细胞的促炎活性

综上所述，该研究建立了一套时间分辨的矽肺病多组学图谱，利用这个全面的数据集，发现磷酸化的EGFR和SYK通过调节细胞外基质和炎症细胞因子的产生在矽肺病进展中起重要作用。同时发现吉非替尼和福斯塔替尼抑制p-EGFR和p-SYK通过抑制成纤维细胞中p-EGFR介导的纤连蛋白产生和p-SYK介导的巨噬细胞中的促炎细胞因子合成来有效改善矽肺病的进展。该研究将多组学分析与一系列实验相结合，开发了一种基于机制的用于治疗矽肺病的靶点鉴定和药物开发管道。

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