IF=11.16｜吉凯组学平台助力肝癌干性研究

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，在全世界的发病率中排名第五，在所有肿瘤中的死亡率排名第三。每年新诊断的患者中，近一半在中国，中国是HCC的高发地区。随着手术技术和药物逻辑疗法的改进，HCC根治性切除后的5年生存率已经达到了30%以上的水平。然而，肿瘤转移和术后复发仍然是影响HCC患者长期疗效的主要威胁。近年来，肝癌干细胞（LCSCs）已成为HCC基础研究中的一个热点。与非LCSCs相比，LCSCs与HCC转移和复发的关系更为密切，因为它们具有更强的转移和致瘤性。此外，LCSCs对传统化疗的耐受性更强，这也是肝癌患者放疗和化疗疗效低下的原因之一。因此，越来越多的研究者认为，提高HCC治疗效果的关键是消除LCSCs，未来HCC的基因治疗方法可能会从单纯杀死HCC细胞或缩小肿瘤体积转变为消除LCSCs。

2021年6月，温州医科大学附属第一医院余正平、陈钢老师团队，在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research （IF=11.16）杂志上发表了题为“A positive feedback loop between Periostin and TGFβ1 induces and maintains the stemness of hepatocellular carcinoma cells via AP-2α activation”的文章。该研究中，研究团队对来自110名患者的人HCC组织和相邻的正常组织，通过免疫组化、WB和RT-PCR检测POSTN和干性因子的表达，旨在阐明POSTN在生成LCSCs和维持其干性方面的作用及其内在机制。

背景：肝癌干细胞（LCSCs）在肝细胞癌（HCC）的转移、复发和化疗抗性中起着关键作用。团队以前的研究表明，POSTN基因与HCC的恶性进展和不良预后密切相关；本研究旨在阐明POSTN在LCSCs生成和维持其干性方面的作用及其内在机制。

方法：来自110名患者的人HCC组织和相邻的正常组织，进行免疫组化、免疫印迹（WB）和RT-PCR检测POSTN和干性因子的表达；利用CD133+细胞marker分选得到的LCSCs，在体外和体内探讨了转化生长因子（TGF）-β1和AP-2α在POSTN诱导的HCC细胞干性转化中的作用。

结果：在本研究的HCC患者群以及TCGA和ICGC数据集中，POSTN的高表达与各种干性因子的表达相关，特别是CD133。敲除POSTN的表达后, HCC细胞系在异种移植小鼠模型中形成肿瘤的能力下降。敲除POSTN的表达也抑制了细胞的活力和克隆的形成、侵袭和体外成球的能力。敲除AP-2α可减弱CD133+LCSCs的生成及其恶性行为，这表明AP-2α是介导POSTN诱导的干性转化和维持HCC细胞恶性进展的关键因素。通过使用特异性αvβ3拮抗剂cilengitide，在体外和体内验证了AP-2α的作用。POSTN的激活可以从细胞外基质中释放TGFβ1，并启动POSTN/TGFβ1正反馈信号。此外，该研究还发现，在患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，联合使用西仑吉肽和仑瓦替尼比单独使用仑瓦替尼能更有效地抑制POSTN高表达的HCC细胞的生长。

结论：POSTN/TGFβ1正反馈通路通过调节AP-2α的转录激活，调节干性因子的表达和HCC细胞的恶性进展；这一途径可能成为HCC靶向基因治疗的新目标。

吉凯基因提供了该研究中涉及的双荧光素酶，以及转录组测序和完整、系统的生物信息学分析技术支持。