IF=11.16|吉凯组学平台助力肝癌干性研究

2021-11-18 17:46:31, Dr.WL 上海吉凯基因医学科技股份有限公司


肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,在全世界的发病率中排名第五,在所有肿瘤中的死亡率排名第三。每年新诊断的患者中,近一半在中国,中国是HCC的高发地区。随着手术技术和药物逻辑疗法的改进,HCC根治性切除后的5年生存率已经达到了30%以上的水平。然而,肿瘤转移和术后复发仍然是影响HCC患者长期疗效的主要威胁。近年来,肝癌干细胞(LCSCs)已成为HCC基础研究中的一个热点。与非LCSCs相比,LCSCs与HCC转移和复发的关系更为密切,因为它们具有更强的转移和致瘤性。此外,LCSCs对传统化疗的耐受性更强,这也是肝癌患者放疗和化疗疗效低下的原因之一。因此,越来越多的研究者认为,提高HCC治疗效果的关键是消除LCSCs,未来HCC的基因治疗方法可能会从单纯杀死HCC细胞或缩小肿瘤体积转变为消除LCSCs。



2021年6月,温州医科大学附属第一医院余正平、陈钢老师团队,在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (IF=11.16)杂志上发表了题为“A positive feedback loop between Periostin and TGFβ1 induces and maintains the stemness of hepatocellular carcinoma cells via AP-2α activation”的文章。该研究中,研究团队对来自110名患者的人HCC组织和相邻的正常组织,通过免疫组化、WB和RT-PCR检测POSTN和干性因子的表达,旨在阐明POSTN在生成LCSCs和维持其干性方面的作用及其内在机制。


研究思路及方法

背景:肝癌干细胞(LCSCs)在肝细胞癌(HCC)的转移、复发和化疗抗性中起着关键作用。团队以前的研究表明,POSTN基因与HCC的恶性进展和不良预后密切相关;本研究旨在阐明POSTN在LCSCs生成和维持其干性方面的作用及其内在机制。


方法:来自110名患者的人HCC组织和相邻的正常组织,进行免疫组化、免疫印迹(WB)和RT-PCR检测POSTN和干性因子的表达;利用CD133+细胞marker分选得到的LCSCs,在体外和体内探讨了转化生长因子(TGF)-β1和AP-2α在POSTN诱导的HCC细胞干性转化中的作用。


研究结果及结论

结果:在本研究的HCC患者群以及TCGA和ICGC数据集中,POSTN的高表达与各种干性因子的表达相关,特别是CD133。敲除POSTN的表达后, HCC细胞系在异种移植小鼠模型中形成肿瘤的能力下降。敲除POSTN的表达也抑制了细胞的活力和克隆的形成、侵袭和体外成球的能力。敲除AP-2α可减弱CD133+LCSCs的生成及其恶性行为,这表明AP-2α是介导POSTN诱导的干性转化和维持HCC细胞恶性进展的关键因素。通过使用特异性αvβ3拮抗剂cilengitide,在体外和体内验证了AP-2α的作用。POSTN的激活可以从细胞外基质中释放TGFβ1,并启动POSTN/TGFβ1正反馈信号。此外,该研究还发现,在患者来源的异种移植(PDX)小鼠模型中,联合使用西仑吉肽和仑瓦替尼比单独使用仑瓦替尼能更有效地抑制POSTN高表达的HCC细胞的生长。


结论:POSTN/TGFβ1正反馈通路通过调节AP-2α的转录激活,调节干性因子的表达和HCC细胞的恶性进展;这一途径可能成为HCC靶向基因治疗的新目标。

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