干货 | 能量代谢（一）之能量代谢与干细胞分化

2021-05-19 17:39:17, 小迈武汉迈维代谢生物科技股份有限公司

前言

能量代谢主要供能的代谢途径会随着干细胞分化而发生变化，能量代谢的方式也会影响干细胞分化的方向。

背景介绍

能量代谢又称为中心碳代谢(central carbon metabolism，CCM)，维持着生命体最基本的生命活动，通常包含糖酵解（EMP）、三羧酸循环（TCA）和磷酸戊糖（PPP）途径，还包括氨基酸、脂质等物质分解产生底物进入三羧酸循环参与代谢的过程。一方面，能量代谢为生命活动提供ATP等能量物质，另一方面，能量代谢也为其他如氨基酸、葡萄糖、核酸和脂肪酸的生物合成提供了丰富的底物。

干细胞（stem cell，SC），是指具有自我更新及分化潜能的细胞，包括全能干细胞（TSC）及多能干细胞（HSC）等，可分化为多种体细胞，能修复人体受损或患病组织，临床应用价值巨大。成年组织和胚胎组织是干细胞产生的主要途径，另外，也能通过过度表达转录因子，终末体细胞也能从分化状态转化为类似胚胎干细胞的多能状态，即诱导多能干细胞（iPSC）。有研究证明，除了生长因子和细胞外基质信号外，代谢途径也为干细胞的自我更新和分化潜能提供了重要信号。

干细胞中能量代谢的途径

1.全能干细胞

全能干细胞，包括胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs），两者的功能与代谢途径类似，主要依赖糖酵解功能，与iPSCs相比，ESCs中不饱和脂肪酸的水平提高。与成熟体细胞相比，快速自我更新的iPSCs和ECSs，有着不成熟的线粒体和较低的线粒体活性，随着iPSC和ESC的分化成熟，线粒体转化为成熟的形态，并且新陈代谢也从无氧代谢变为有氧代谢。

1.1胚胎干细胞（ESCs）

通常ESCs具有不成熟的线粒体，但其仍然有大量的乳酸合成，即使在有氧的条件下，糖酵解而不是氧化磷酸供能。在ESCs特异分化的早期，糖酵解开始活化，TCA加快活化，脂质的合成活化。

1.2诱导多能干细胞

体细胞重编程后，iPSCs与ESCs在形态、代谢，基因表达、自我更新与分化潜力区别不大，代谢途径由氧化状态变为糖酵解的转变，并在分化后，由糖酵解转变为氧化状态。抑制糖酵解或促进氧化状态，能够抑制重编程，增加糖酵解有助于提高重编程的效率。

2.间充质干细胞（MSCs）

间充质干细胞，可以从成年的体细胞组织中分离出来，这些组织包括骨髓，脂肪，胎盘，脐带，脐带血和其他资源。它们已成为一种有用的工具，在再生医学中没有道德问题，与ESCs和iPSCs相比，它们的致瘤性较低。以骨髓来源的人间充质干细胞（hMSCs）为例，在其未分化的状态下，促进糖酵解基因表达的低氧诱导因子1α（HIF-1α）高表达；而在hMSCs 成骨分化过程中，HIF-1α基因表达下降。此外，胞外酸化率下降，糖酵解中产乳酸减少。同样的，在hMSCs分化成脂肪细胞，也出现了同样的现象。以上现象表明，糖酵解的减弱，是MSCs启动分化的必要条件。

能量代谢与干细胞命运

氧分子是氧化磷酸电子的最终受体，常氧的条件下，有氧代谢是哺乳动物细胞代谢的基础。在低氧的条件下，限制了分子氧的利用，线粒体电子传递链活性降低，能量代谢途径由氧化磷酸化向糖酵解转化。干细胞所处的环境提供了缺氧的条件，代谢途径为糖酵解，使干细胞保持干细胞的多能性。另外，在缺氧的条件下，干细胞的细胞凋亡增加，干细胞的自我更新得以保持。低氧或缺氧的条件下，还会激活HIFs的表达，上调糖酵解酶的表达和葡萄糖转运，并下调线粒体酶的表达。正常氧浓度下，线粒体活性增强，线粒体内源ROS产生增加，会导致如MSCs促进MSCs成脂分化，抑制MSCs 成骨分化。

细胞能量状态感受器——一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），在代谢中起到重要作用。有研究表明，AMPK可以抑制mTORC1，抑制mTORC1后检测到干细胞分化的过程中，耗氧的速率减少，胞内ROS减少，最终影响干细胞的分化方向。

参考文献：

Energy Metabolism Plays a Critical Role in Stem Cell Maintenance and Differentiation

Metabolic Plasticity in Stem Cell Homeostasis and Differentiation