m6A甲基化：肿瘤中的“双刃剑”

m⁶A甲基化

在生物体中已经鉴定出100多种RNA的化学修饰，包括mRNA，rRNA，tRNA，snRNA和snoRNA。其中，m⁶A是大多数真核生物mRNA中最丰富的修饰并涉及RNA生命周期的几乎所有阶段，包括RNA转录、翻译和降解。m⁶A在哺乳动物中分离出的RNA中约有0.1–0.4％的腺苷被修饰。整个转录组研究表明，m⁶A修饰可能影响哺乳动物细胞各个转录组中的7000多个mRNA。m⁶A修饰富集在mRNA终止密码子附近的3'' UTR，并具有RRACH的共有序列（R = G或A；H = A，C或U）（图1）。在大多数真核物种（从酵母，植物和果蝇到哺乳动物）和病毒mRNA中，高度保守的m⁶A广泛存在，并且在转录后mRNA加工和代谢中起着关键的调节作用。一些lncRNA也接受m⁶A修饰。

真核mRNA转录本的常见化学修饰示意图

与DNA和组蛋白甲基化相似，m⁶A修饰是动态且可逆的，并发挥主要由“writers”、“erasers”和“reader”蛋白质介导的生物学效应（图2）。可逆性是指RNA可以在甲基转移酶的作用下甲基化，而在脱甲基酶的作用下脱甲基。

长期以来，“writers”由METTL3和METTL14蛋白质和它们的辅因子WTAP（肾母细胞瘤抑制基因-1相关蛋白）组成。METTL3和METTL14包含一个S-腺苷甲硫氨酸结合基序。METTL3和METTL14共同位于核斑点中，并以1：1的比例形成稳定的复合物。METTL3是一种主要的催化酶，其功能让人联想到N 6-腺嘌呤甲基转移酶系统。METTL14是一种伪甲基转移酶可稳定METTL3并识别靶RNA。WTAP是m⁶A甲基化复合物的主要调控成分。WTAP与METTL3和METTL14相互作用，并帮助它们定位在核斑中。“writers”还包括甲基转移酶样16（METTL16），KIAA1429和RBM15。

脱甲基也就是除去甲基，也很重要。脱甲基化是通过另一个称为脱甲基酶（“erasers”）的酶家族实现的，主要包括FTO和ALKBH5。FTO可以将m⁶A依次氧化为N 6-羟甲基水杨酸和N 6-甲酰腺苷，然后水解为腺嘌呤。

除了“writers”和“erasers”，另一个重要的群体是“reader”，他们可以识别这些修饰，并与它们结合，并执行不同的生物学功能。“reader”可以被包含YT521B同源性（YTH）域的蛋白质识别。人类细胞中的YTH结构域，包括YTH结构域家族（YTHDF1-3），含YTH结构域1（YTHDC1）和含YTH结构域2（YTHDC2），保守6结合结构域，优先结合RRm6ACH共有序列中的m⁶A修饰的RNA。

此外，IGF2BP1-3是普通“reader”。YTHDF2是m⁶A读取器的第一个特征，可导致将结合的mRNA定位于RNA的衰变位点。最初证明，YTHDF1 与终止密码子周围的m⁶A位点结合，并通过与翻译起始因子eif3相互作用而提高RNA翻译效率。

m⁶A甲基化的机制

m⁶A在癌症中的作用

m⁶A与癌症的进展密切相关，包括肿瘤的发生，转移和血管生成。越来越多的证据表明：m⁶A在癌症中起着双重角色。一方面，m⁶A调节癌基因或抑癌基因的表达，从而影响癌症的进展。另一方面，可以调节m⁶A水平和m⁶A酶的表达和活性，从而影响m⁶A在癌症中的作用。

m⁶A修饰在人类癌症中的作用

根据目前的研究，m⁶A如何通过调控靶基因影响癌症进展取决于三个因素：

m⁶A对癌症的作用

m⁶A在癌症中的应用

越来越多的研究表明，m⁶A作为肿瘤的诊断，预后预测和治疗评估的生物标志物可能具有巨大潜力。目前尚不清楚癌症中m⁶A的具体机制，因为m⁶A甲基化具有一把双刃剑的功能。

m⁶A的高表达水平可能导致某些肿瘤的发生，但缺乏m⁶A修饰可能导致其他肿瘤的进展：

（i）对于相同的肿瘤，由于所用研究样品的差异，不同的研究人员在m⁶A表达水平上的结果不一致。

（ii）m⁶A在不同肿瘤中的表达具有不同的含义。

（iii）对于相同的肿瘤，相同的分子，结论可能完全不同。

（IV）对于相同的肿瘤，相同的分子，不同的研究人员对其下游基因陈述了相反的结果，并提出了不同的机制。

鉴于m⁶A甲基化在多种消化道肿瘤中起重要作用，m⁶A修饰可作为诊断/预后目标。由于各种相关因素，许多研究人员的结果有时是矛盾的。这就需要更多的多中心、大规模研究来进一步探索，从而为准确治疗人类肿瘤奠定基础。