Circulation | 代谢组学：PCSK9抑制剂与他汀类药物药效评价

他汀类药物治疗和PCSK9基因抑制人群中共检测到14类脂蛋白亚型。将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低矫正到同一水平后，PCSK9 rs11591147与他汀类药物对总胆固醇和中间密度脂蛋白（IDL）胆固醇显示出相似的治疗效果，但PCSK9 rs11591147对高密度脂蛋白（HDL）胆固醇没有影响。这些结果通过脂蛋白亚型颗粒的减少模式得到证实：三种（小，中，大）LDL亚型颗粒浓度降低趋势相似，但与他汀类药物治疗相比，PCSK9 rs11591147组小、中、大VLDL颗粒的降低程度较小。与相同脂蛋白亚型中观察到的胆固醇水平相比，他汀类药物治疗和PCSK9基因抑制对甘油三酯的影响是适度的。IDL和LDL颗粒中的甘油三酯降低最明显。LDL-C等效降低情况下，相比他汀类药物治疗，PCSK9 rs11591147对血浆总甘油三酯的降低作用更弱，对于VLDL和HDL甘油三酯也有类似的差异。对载脂蛋白浓度的影响大致相似，但他汀类药物对载脂蛋白B/A-I的比例降低幅度更大。

除影响脂质绝对浓度外，他汀类药物和PCSK9基因抑制对不同大小的脂蛋白亚型中脂质（游离和酯化胆固醇、甘油三酯和磷脂）的相对丰度有显著影响。在LDL亚类中观察到最显著的脂蛋白组成变化：LDL颗粒中胆固醇酯的相对丰度显著降低，同时游离胆固醇和磷脂的丰度增加。在用LDL-C矫正后，他汀类药物具有非常相似的效果。他汀类药物与PCSK9基因抑制之间亦存在一些轻微差异，例如，VLDL颗粒中游离胆固醇的丰度降低程度不同。此外，他汀类药物和PCSK9 rs11591147中LDL和其他载脂蛋白-B颗粒中甘油三酯丰度增加程度相似，而他汀类药物引起的HDL甘油三酯相对丰度降低更大。

如下图左所示，他汀类药物和PCSK9基因抑制人群中，所有脂肪酸的绝对浓度均降低，其中亚油酸浓度降低最明显。亚油酸是一种ω- 6脂肪酸，通常在LDL颗粒中与胆固醇结合成酯。尽管他汀类药物中总脂肪酸的降低更强，但对于相同程度的LDL-C降低，他汀类药物和PCSK9 rs11591147的作用大致相似。他汀类药物和PCSK9 rs11591147对脂肪酸比率影响通常是温和的，而总体上脂肪酸不饱和度降低程度存在明显差异。

极性代谢物和其他代谢指标定量分析中（包括循环氨基酸，糖酵解代谢物，酮体和慢性炎症标志物GlycA），如下图右所示，他汀类药物对这些代谢指标总体影响较小，其中GlycA（17％LDL-C）和异亮氨酸（7％LDL-C）的降低最为显著。PCSK9 rs11591147的影响也不明显，包括糖酵解相关代谢物和胰岛素抵抗标志物。值得注意的是，可能由于样本采集后的糖酵解过程，PROSPER试验中并没有获得葡萄糖、乳酸和丙酮酸相关的信息。

为了验证在PROSPER中观察到的他汀类药物具体代谢作用，与同样使用NMR代谢组学平台获得的PREVEND-IT试验结果进行比较。PREVEND-IT人群使用40mg/day普伐他汀药物干预3个月，共195例。他汀药物在PROSPER 和PREVEND-IT两个样本集中代谢效应保持高度一致 (R2=0.96)，在用LDL-C矫正后，PCSK9 rs11591147和PROSPER组发现的44个显著差异物中40个在PREVEND-IT中得到验证。将PCSK9 rs11591147与HMGCR rs12916人群进行比较，PCSK9 rs11591147和HMGCR rs12916的代谢效应模式高度相似(R 2 =0.92)。

尽管如此，相比于PCSK9 rs11591147，HMGCR rs12916-T组中亦观察到和他汀类药物相似的VLDL脂质变化差异。与PCSK9 rs11591147-T的作用相比，HMGCR rs12916-T对所有VLDL亚类（非常小的VLDL除外）颗粒浓度的降低作用与他汀类药物治疗的效果更相似。VLDL亚类中胆固醇和甘油三酯浓度也有差异，而HMGCR和PCSK9突变体在降低总脂肪酸、饱和脂肪酸方面的作用相似。他汀类药物在PROSPER中的代谢影响模式与HMGCR rs12916的作用高度一致（R2= 0.95），说明了HMG-CoA还原酶的药理学和遗传抑制效应。敏感性分析中，PCSK9 rs11591147的代谢效应模式在整个群组中是一致的。采用孟德尔随机化研究其他遗传变异发现PCSK9中其他基因位点突变与rs11591147出现类似的代谢效应模式。