小验证，大保障 | 制药生产设备验证过程简介

上世纪50-70年代世界范围内出现了一系列由于输液而导致的败血症事件，据美国1976年的统计：1965年7月至1971年11月期间有410人因输液导致败血症，其中54人死亡。由于事件的社会影响巨大，因此当时的FDA成立了专门的调查小组对几家主要的输液药品生产厂商进行了调查。调查结果表明：受调查的制药企业不但没有明确的标准控制药物生产全过程，甚至企业自身都没有意识到存在着问题，因此制药过程失控被认为是导致败血症事件的主要原因。根据调查结果1976年6月FDA发布了《大容量注射剂GMP规程》（草案），其中首次提出： “通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保药品质量。” 

从此，“验证”正式登上了药物生产的历史舞台。经过不断的实践总结、发展与完善，今天验证已经成为所有制药企业质量管理体系的重要组成部分，几乎涵盖了制药生产的全部过程。

根据FDA CGMP中验证的定义，验证指的是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。对于药品生产过程，验证的内容包含生产环境、设备、设施、工艺、计算机系统、清洁、分析测试方法等在内的多个组成部分，贯穿整个制药流程。

在GMP中，所谓的设备验证是用来证实设备能够达到设计要求及规定的技术指标，符合生产工艺要求，保证所生产出的产品达到并超过质量标准，从设备方面为产品质量提供保证。这里提到的“设备”不仅包括生产设备，还包括水系统、空调系统、实验室分析仪器等各种关键辅助公用设备。这些设备一旦发生问题往往可能影响到药品的品质和安全性因此其重要性不言而喻。

生产设备的验证应与验证主计划（VMP）中的验证项目和要求保持一致。具体实施过程中将验证步骤与设备的生命周期：计划与需求，设计与制造，确认，使用，报废等阶段相结合，再把风险评估贯穿始终，就形成了基于设备生命周期验证的V模型。

设备验证的V模型

在生产设备验证的过程中，首先遇到的问题是确定哪些生产设备需要进行验证，所有的设备都进行验证是最理想的状态，但需要工厂投入大量的工作和资源，也同时造成眉毛胡子一把抓，分不清工作的主次，往往事倍功半。比较常用的方法是由药厂的各部门组成验证小组，对实际生产工艺，生产环境和产品性质等影响产品质量的因素进行分析，再通过风险评估进行设备关键性评估（SIA），对生产或药品质量有直接影响的设备需要进行验证，而其他间接影响的设备只需要做调试和确认即可。

确定了需要验证的关键生产设备后，下一步就进入到验证的V模型循环实施过程啦！

在项目的启动阶段，用户对生产设备提出自己的期望使用需求说明。这个说明需要结合使用目的、使用环境以及用途等实际因素，在收集足够的信息基础上尽可能全面的给出设备需求，并且这些要求都应能够被验证，URS中所用的描述需要清晰、准确、可测量。这些需求包括：

（1）产品和工艺要求，包含如所需要的功能范围和公差，可能的批量，工艺时间，工艺流程，设备材料需求，工艺兼容性，设备结构需求，软件需求，清洁方法，工作时间，工艺环境需求，环境健康安全等信息；

（2）法规符合性要求，将法规和质量管理体系的要求加入到URS，例如满足相应的技术文件支持要求，资质证明以及材料合规性证明要求等内容，可以避免日后生产过程中的合规性问题，这部分的要求往往需要QA或RA部门同事参与一起完成；

（3）操作、维护和技术要求，操作的要求需要在满足确保用户的使用需求的同时考虑到操作的弹性、操作人员的可实现性，操作范围，精度和分辨率要求以及紧急状况发生时的应急操作等内容；设备的维护要求中除了考虑维护周期要求，维护的操作性还涉及到关键组件评估（CCA），对于影响生产的关键组件需要特别的关注提前做好维护计划；

（4）其他要求，对于复杂的关键生产设备，URS中除了上面提及的3类要求外，有可能还涉及到设备开发测试中的其他要求，如辅助设备的配套，培训要求等内容，这些也可以体现在URS当中；

在实际工作中，有些URS最初的时候不一定是很完善的，随着时间和项目的不断推进，可能会有新的要求出现，这就需要及时更新和升级URS，因此URS的完善是一个动态的过程。

FS与DS通常由设备供应商提供，并需要最终用户的审核与批准。很多情况下对于不复杂的生产设备FS与DS往往合并成一个文件即功能设计说明（FDS）。

FS中阐述了如何实现URS中描述的要求和目标，它将URS中需要的功能从材料选择，设备的设计，操作模式，数据管理，辅助附件选用等方面做出详细的描述，主要目的是对生产设备所具有的功能进行说明。DS则是通过详细和准确的技术语言描述说明如何实现FS和URS中的具体功能需求。DS内容很多，如各种工作流程控制图，输入输出说明，控制软件说明，程序设计原理，电气工艺要求，部件与材料一览表等内容都可能在DS中找到，涵盖了相关设备的机械，控制与软件等多个方面。通过FS与DS的分析，用户可以提前对可能产生污染或故障的风险因素进行评估。

中国GMP 2010，欧盟GMP以及ICH中对DQ都有要求。如ICH Q7a中对于设计确认（DQ）的定义为：” Documented verification that the processed design of the facilities, equipment, or systems is suitable for the intended purpose.” 中国GMP2010版第一百四十条（一）中对于DQ 的描述为：”设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求。”  

从上面的描述可以看出，通过有文件记录的方式证明所提出的设备设计适用于URS和GMP的要求是DQ的目的，生产设备验证过程中的DQ是保证URS实现及设备正常使用的基础，也是设备制造、安装和后期验证的技术支持。其主要内容包括：对设备选型，设备的具体技术参数和指标的审核；根据设备的设计说明，图纸，文件说明和安装要求考察与URS以及法规的符合性；如果涉及变更还需要确认由于设备的变更导致的其他相关变更是否能够符合需求。DQ通常由设备需求部门的技术和工程人员一起合作逐一审核完成，有效的DQ能够在项目的早期阶段发现设备设计中的存在问题，及时采取措施，避免后期造成更大的损失或导致项目延期。

工厂验收测试（FAT）指的是设备生产商依据合同完成生产后，在设备发货前，由生产方在用户或用户委托的有资质的第三方见证下，对即将交付的设备做工厂验收测试。FAT的过程中用户要对整个设备，包括软件，硬件以及各功能部件进行检查，签字确认设备已经按照要求完成组装与调试，确保设备的各项性能与技术指标符合URS的要求，可以安排交货。FAT时生产商应提供场地设施，必要的测试设备并尽可能的模拟现场环境进行测试，测试的内容包括：设备功能测试，设备稳定性测试，各种输入输出模块通道测试，软件测试等。如果测试过程中出现设备或某些功能不符合URS，则供应商需在在用户认可的前提下更换不合格设备或修改不符合需求的功能。FAT 并不是GMP强制要求的部分，不同的供应商对此也有不同的理解，GE作为设备供应商无论客户是否要求FAT，在设备放行前都会有内部完整的测试和相应的报告。设备完成FAT运送至使用场地后，需要做现场验收测试（SAT），SAT测试的内容与FAT类似，其目的也是为了确认到场的设备能够符合既定的需求。除FAT的内容外，设备到达使用场地后，之前在工厂FAT时因场地原因无法实现的测试（如果有）也可以现场进行。

欧盟GMP中对于安装确认的描述：“IQ should be performed on equipment, facilities, utilities, or systems”. 中国GMP2010版一百四十条（二）中也提到：”安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准”。IQ作为证实关键设备按照预定的标准，要求和有关法规正确安装的书面证明，是设备验证过程中必不可少的文件之一。进行设备的IQ时，首先需要检查设备所有必需的文件是否完整，如设备说明书，图纸，技术手册，材质报告等文件都需齐全；除此之外还需要检查到货与采购合同上的描述是否一致，其中装箱单，送货单，设备清单，合格证等都是确认的原始文件；设备的安装过程确认除了现场确认外也需要结合相关的图纸和安装要求进行签字确认；IQ文件中还应包括对设备整体安装情况的评价，是否符合预定安装标准，是否能够在 “最差条件”下正确运行的清晰描述以及IQ过程中出现的偏差和必要的补救措施。对于新的设备应该确立操作者培训要求，并形成文件。如果确认的一些检查项目在FAT和SAT过程中已经做过，那么这些结果的记录可以直接附在确认报告中，不需要重复测试。

GMP法规中对于设备的OQ也有与IQ相类似的描述，通常情况下OQ在IQ完成并认可之后开始，但对于不复杂的设备，欧盟GMP中也允许将OQ与IQ合并进行。OQ的过程即建立用以证实关键的设备能够按照标准和要求在预定的范围内运行的书面证明，因此测试仪器仪表的清单和校验记录是开始OQ过程首先要检查的文件，其次设备各部分的功能测试，包括报警器、互锁和安全检查，设备中断及恢复测试，指示信号，软件程序以及整体运行测试等内容都是OQ的确认项目。如果可行的话，在进行OQ的过程时应采用模拟产品，关键变量的考察应包含 “最苛刻条件” 。有些关键生产设备可能涉及紧密的前后工艺过程衔接，那么在OQ过程中还应添加前后工艺过程传输的测试部分。与IQ过程类似，OQ文件也需要包含过程中出现的偏差和采取的措施。OQ成功完成后应确定设备的操作规程和操作指南，这些材料是对操作者进行设备使用培训的基础。

在IQ和OQ顺利结束后，在相应的文件都已准备完成并得到批准的前提下，设备验证就进入到性能确认（PQ）环节。PQ是证实关键设备能够在产品的实际生产条件下按照预定的标准和要求在整个工作范围内持续满足所需性能的书面证明。PQ开始前需确定关键的性能标准及其测试条件和方法，运行参数范围与可接受标准，并根据相关的信息制定方案，每个设备都需要一个单独的方案。经过培训的人员根据既定的方案使用正常生产的物料或适当的模拟产品进行测试，如果需要进行重复测试还需要确定测试的频率。

经过以上风险评估贯穿始终的一系列的确认测试，将所有的结果统计、分析、整理就得到了设备验证的文件证明，对于验证过程出现的偏差，由验证小组需对其进行评估，当验证结果满足需求或其偏差纠正后能达到URS及法规要求，此设备的验证项目才算完成。

设备的验证结束后，根据设备的性能和实际生产需求建立预防性维护保养和定期校验计划，建立有效的常规再验证体系保证设备始终工作在验证状态是非常重要的。而判断日常工作中设备相关的各种变更是否会影响设备的验证状态或引起其他的问题，则需要进行风险评估。一般而言，当设备大修或发生重大变更时，设备使用趋势分析中发现有系统性持续偏差时，设备的相关SOP有重要修改时或风险评估后判断需要对发生的变化采取措施时，都需要非例行再验证。对于已有设备当不可能对其进行IQ和OQ时，也应要有资料支持和确认设备关键变量的操作参数和限度范围。