SUS（一次性使用系统）验证中不可不知的那些事

我国的生物制药市场方兴未艾，参与其中的每家生物制药企业都在考虑如何比竞争对手更快速，更节省，更可靠的向市场推出合适的品种；在这种蓬勃发展的市场背景下，生物药企业期望可以使用符合法规要求且具有更新换代意义的创新技术来解决不锈钢制药工艺中的实际问题。在这种需求动力的推动下，生物药的生产工艺技术不断的发展迭代，其中 SUS 以其自身的突出优点和为生物药企业实际生产带来的诸多便利，正在越来越多的被全球生物制药市场所认可。

图1 SUS在生物制药上游应用的市场趋势分析

SUS 的优势

SUS 在制药行业中的使用始于 20 世纪 80 年代，以塑料外壳囊式过滤器的诞生和应用为标志性的起点。经过近四十年的发展，SUS 已经在制药行业中被广泛的使用。与传统的生物制药不锈钢生产工艺相比，SUS 做为一种新兴的技术具有至少 3 方面的突出优势：

更快速：无需在线或原位清洁，省去了清洁验证步骤，减少了人力投入并提高了生产切换速度进而加快了产品转换效率；

更安全：整个系统通过 Gamma 射线预灭菌，减少了交叉污染的可能性且整个系统保持密闭，提高了生产过程的无菌保障水平；

更经济：与不锈钢系统相比，SUS 对生产场地的要求显著减少，且省去大量的水、公用设施和化学物质的投入，因此前期投入成本大大降低；而生产建设时间的大量减少还可以帮助企业缩短整个申报时间，让产品尽快推进市场，从而缩短了投资回报周期。

SUS 使用中的验证内容

与传统的不锈钢生产工艺类似，SUS 在使用时也需要在风险评估的基础上进行相应的 DQ（设计确认）、IQ（安装确认）、OQ （运行确认）、PQ（性能确认）以及工艺及产品验证；但由于材料以及使用参数上的差异，两者在验证过程中也有一些不同：

由于 SUS 使用前供应商已预灭菌且只供一次使用，因此采用 SUS 工艺无需进行 SIP（在线灭菌）和 CIP（在线清洁）等方面的验证；

几乎所有的 SUS 都是由聚合物组件装配而成的，考虑到使用过程中聚合物的引入以及聚合物与药物成分反应的风险，制药企业在生产使用前需要进行 E/L（可提取物与浸出物）、稳定性和相容性等方面的验证研究；

由于 SUS 具有 “打开即用” 的属性，因此拟使用 SUS 的制药企业，需要对 SUS 供应商的质量保证体系进行审核确认，以确保 SUS 的质量可靠性。

图2 与传统的不锈钢工艺相比生物制药企业使用SUS需要特别考虑的验证内容

E/L-SUS 使用中的热点问题

随着 SUS 在近 20 年间越来越广泛的被全球生物制药企业所采用，对于 SUS 验证方面的研究也越来越多；全球生物制药相关的行业协会、标准化机构以及 SUS 供应商联盟等各种组织都在进行验证相关标准的研究工作。第三方独立机构的调查结果显示，在 SUS 的实际使用过程中，E/L（可提取物与浸出物）相关的验证内容是全球生物制药企业最关注的热点之一。

与 E/L 相关的大量研究论文和技术报告为 SUS 验证标准的制定提供了丰富的理论和数据依据；但做为一种新兴的技术，SUS 也面临着监管法规上的跟进不足。尽管目前有部分发达地区已经出台了针对制药过程中使用 SUS 的法规指南，如 EMA 2016 中就有针对 SUS 使用中 E/L 的考量原则：

图3 EMA  “Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission“ 2016

但目前出台的法规内容只提到了在使用 SUS 的过程中需要基于风险评估考虑 E/L，并没有实施细则来指导企业如何执行；将法规原则转化为能够指导企业生产实践的技术指南还有很长的路要走。在实际生产实践中，BPOG（生物制药企业联盟组织）发布的两个 E/L 相关文件是目前生物制药行业中最具有影响力的技术指南之一：

2014 年 BPOG 发布的“生物制药 SUS 可提取物标准测试方案”（ Standardized Extractables Testing Protocol for Single-Use Systems in Biomanufacturing ）。与其他组织发布的方案相比，BPOG 的方案对于 SUS 材料性能的考察更加全面，挑战条件也更加严苛，还考虑了大多数生物制药企业在实践中的 “Worse Case” ，因此被全球许多知名生物药企业所接受，并逐渐成为生物制药业内可提取物测试最有影响力的标准方案之一。据悉，即将出台的 USP<665> 在可提取物研究方面也尽可能的与 BPOG 的方案保持结果上的一致性；

2017年BPOG在可提取物标准测试方案的基础上，基于大量积累的生产和研究数据提出了“生物制药生产过程中 SUS 浸出物风险评估的最佳应用指南”（Best practices guide for evaluating leachables risk from polymeric single-use systems used in biopharmaceutical manufacturing）。这份指南包括浸出物风险评估、浸出物研究方案设计、浸出物分析方法和浸出物研究过程易出现的问题与经验分享等四个方面。这份指南帮助生物药企业建立完整的 SUS 浸出物研究流程，最终实现确保产品的质量和患者药品使用安全的目的。该指南基于科学原则和详实的数据，为生物制药企业和监管机构都提供了良好的参考方法；

与上述的行业组织相应，各国法规及其相关部门也在积极的开展 SUS E/L 相关研究工作。其中美国药典的研究比较有影响力，该组织可能会在明年正式发布与生物制药生产过程中使用 SUS 有关的内容：USP<665> 和 USP<1665>。其内容可能包含风险评估指南、可提取物的实施方案指导以及浸出物的测试指南等。这些研究工作的落地可以很好的帮助立法机构将基于风险评估的 E/L 研究指导原则与企业生产实践的具体实施相结合，更具有实际意义。