Angew重磅｜清华马潇潇/欧阳证团队：组织异质性驱动高覆盖脂质DESI-MSMS成像新突破

2026-07-07 10:11:09 沃特世科技（上海）有限公司

质谱成像（MSI）技术在揭示生物体空间组织结构和功能方面发挥着不可替代的作用。然而，在进行空间脂质组学分析时，研究人员往往面临一个巨大的痛点：空间分辨率与分析深度的不可兼得。

传统串联质谱（MS/MS）成像通常依赖于四极杆对单个脂质前体离子进行“排队式”的顺序隔离分析。这种方式效率极低，在每个MS/MS周期中，超过90%的离子被浪费。随着空间分辨率的提高（例如精确到单个像素点），样本量急剧减少，这种“低利用率”导致每个像素点上能被结构确证的脂质种类寥寥无几。如何在不牺牲空间分辨率的前提下，实现大规模、高覆盖率的脂质MS/MS成像，成为该领域亟待解决的技术瓶颈。

技术创新

DeconS²L - 让组织异质性成为“解密钥匙”

为了打破这一硬件物理限制，清华大学马潇潇/欧阳证团队提出了一种全新的空间脂质组学分析策略 - 基于去卷积的结构特异性空间深度脂质组学技术（DeconS²L）。团队巧妙地“顺势而为”，利用了生物组织固有空间异质性（Spatial Heterogeneity），结合并行串联质谱分析，实现了生物组织的空间深度脂质组解析。

DeconS²L的核心逻辑如下：

宽带并行采集（Broadband DIA）

摒弃传统的逐次母离子隔离和MS/MS分析，采用宽窗口（如m/z 750-900）进行数据非依赖分析（DIA），将脂质离子逐像素同时碎裂，最大化样本利用率。

空间信息驱动的去卷积

由于空间组学分析无法引入色谱分离，DIA谱图的解析必须依赖某种离子调制方式。2023年团队提出了离子淌度调制的DIA成像，实现了链接 - 红.png 空间深度脂质组分析。本工作则利用脂质组在不同组织区域的异质性分布，利用去卷积将复杂DIA混合谱图精准还原为单一脂质标准MS/MS谱图，实现脂质覆盖度高达100的空间深度脂质组分析。同时，该方法不增加成像数据采集时间，在常规Q-TOF质谱仪上即可完成全部成像分析。

图1. DeconS²L空间脂质组学策略的工作流程示意图。该研究利用组织固有的空间与组成异质性，通过宽带数据非依赖型采集（DIA）结合空间信息驱动的去卷积算法，实现复杂重叠谱图的解析、高覆盖率的脂质注释以及高质量的空间成像。

具体内容

生物组织脂质组的高覆盖率原位解析

该研究首先在小鼠小脑切片上评估了DeconS²L的注释性能。通过对约4,000个组织像素点的宽带DIA采集分析，成功构建了MS/MS数据库，以高置信度度地注释了100余种脂质（包括PC、PE、SM等类脂），其中92%脂质与LC-MS/MS靶向分析结果一致（图2）。

图2. 在小鼠小脑组织中实现大规模原位脂质注释与分析。(a) 基于空间异质性成功将宽带混合谱图去卷积，重构出与靶向MS/MS高度一致的标准谱图；(b-c) 鉴定出的主要脂质类别及其多加合物分布形式；(d) 算法验证能够处理跨越3至4个数量级的宽动态范围脂质混合物。

精准解析脂质同分异构体及同重物干扰

区分同重物和同分异构体是空间脂质组分析的传统难题。本研究通过计算成像方法实现脂质同重物和异构体的空间分辨，空间分辨率最高可达~10微米（采用DESI技术）。

图3. 复杂脂质同分异构体及等质荷比离子的精准空间解析。(a) 利用特异性碎片离子的空间分布差异，成功解构 m/z 796.52处的混合物，并重构PC 34:2与PE O-40:8截然不同的空间分布；(b) 进一步证实该方法在正、负离子模式下均能对多种异构体/等质荷比脂质进行稳健的拆解与映射。

临床应用：人类肝癌组织（HCC）脂质代谢重编程

为验证临床应用潜力，该研究将DeconS²L应用于伴有脂肪肝的人类肝细胞癌（HCC）组织。在常规成像中，由于同重物干扰，m/z 768.55处的脂质信号无法用于清晰划分肝脏肿瘤边界。通过有效的异构体分辨能力，DeconS²L在肿瘤区域准确识别和检测到特异性富集的奇数链脂质（PC 33:1）,清晰呈现了肿瘤-正常组织边界。此外，该研究还揭示了甘油三酯（TG）饱和度的空间异质性：富含单不饱和脂肪酸（MUFA）的甘油三酯在肿瘤区显著上调，而全饱和甘油三酯则显著下调。

图4. DeconS²L揭示人类肝细胞癌（HCC）临床组织的脂质代谢重编程。(a-d) 有效排除常规成像中的高背景等质荷比干扰，精准解析并定位肿瘤区域特异性富集的奇数链脂质（PC 33:1）；(e) 揭示了甘油三酯（TG）饱和度在肿瘤内外的显著空间异质性（单不饱和TG上调，全饱和TG耗竭）。

文章及作者信息

本文于2026年5月25日以“ 链接 - 红.png Tissue Heterogeneity-Driven Parallel Acquisition for High-Coverage MS/MS Imaging of Lipids”为题发表在Angewandte Chemie International Edition上。论文第一作者是清华大学精仪系博士生李丹，通讯作者是马潇潇副教授。研究得到了清华大学精仪系欧阳证教授和清华大学深圳国际研究生院倪峙旭助理教授的大力帮助。该研究得到了科技部重点研发计划青年科学家项目的资助。

马潇潇，清华大学精仪系长聘副教授，博士生导师，仪器科学与技术研究所副所长。兼任中国分析测试协会质谱分会委员、中国分析测试协会医学质谱分会委员。研究领域为质谱仪器及其生物医学应用，重点关注面向单细胞和生物组织的高通量、高覆盖脂质组结构注释技术。在Nature Communications、PNAS、Accounts of Chemical Research等期刊上发表了论文60余篇。担任Chinese Chemical Letters等期刊编委。主持科技部重点研发计划青年科学家项目等。入选国家高层次青年人才计划，2025年获美国化学会分析化学早期职业研究者奖。