客户发文 | 果糖竟能抑制肝癌？关键在F1P-MPI 代谢弱点
2026-06-18 10:05:50, T仔
TargetMol中国
果糖长期被认为与肥胖、脂肪肝及部分肿瘤风险升高相关。但在肝细胞癌（HCC）中，果糖的作用并不清晰：动物实验常提示高果糖可能促进肝癌，而人群研究并未稳定支持“果糖摄入增加肝癌风险”的结论。近日，中国科学院上海营养与健康研究所的尹慧勇教授团队和香港城市大学生物医学系的仲珊珊团队发表在Signal Transduction and Targeted Therapy的研究《Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis》提出了一个更具情境依赖性的解释：在 ALDOB 缺失或低表达的肝癌细胞中，果糖代谢中间产物 F1P 会异常积累，并通过抑制 MPI 破坏蛋白 N-糖基化，最终诱导内质网应激和细胞凋亡。研究首先分析TCGA-LIHC 数据、配对 HCC 临床样本及组织芯片，发现肝癌组织中果糖代谢相关基因 SLC2A2、KHK 和 ALDOB 普遍下调，但并非完全消失。更重要的是，ALDOB 的下降早于 KHK 和 SLC2A2。换句话说，一部分肝癌细胞仍能摄取果糖并将其磷酸化为 F1P，却缺乏继续分解 F1P 的能力。图1.肝癌细胞仍保留一定果糖代谢能力，但 ALDOB 最早、最显著下调
同位素示踪实验进一步证明，HCC 细胞虽更偏好葡萄糖代谢，但仍保留一定果糖代谢能力。这为后续机制提供了基础：如果果糖进入 ALDOB 缺失的肿瘤细胞，F1P 可能积累并产生毒性效应。在小鼠实验中，研究者构建肝细胞特异性Aldob 敲除模型，并用 DEN/CCl₄ 诱导肝癌。结果显示，10% 果糖饮水对野生型小鼠肿瘤影响有限，却显著抑制 Aldob 缺失小鼠的肝癌形成，肿瘤数量和体积均下降。代谢组学显示，果糖处理后最显著上升的代谢物是 F1P，而 ATP、ADP、AMP 并未明显改变，提示该效应并非传统意义上的“ATP 耗竭毒性”。图2. Aldob 缺失背景下，果糖摄入抑制肝癌进展并诱导 F1P 积累。
机制上，F1P 积累会引发内质网应激。研究检测到 p-PERK、ATF4、CHOP、cleaved caspase-3 等应激与凋亡标志物升高，透射电镜也显示内质网扩张。进一步分析发现，F1P 会降低整体蛋白 N-糖基化水平，并影响 CD147、SEL1L、PSAP 等与 HCC 增殖相关的 N-糖基化蛋白。图3. F1P 积累破坏蛋白 N-糖基化，并触发内质网应激和凋亡。
随后，研究者通过LiP-SMap、反向分子对接、分子动力学模拟和酶活实验锁定关键靶点：MPI，即 mannose phosphate isomerase。MPI 负责将糖酵解来源的 F6P 转化为 M6P，后者是 GDP-mannose 和蛋白 N-糖基化的重要前体。F1P 可直接结合 MPI 的 Arg295 位点，并剂量依赖性抑制 MPI 活性。加入甘露糖可绕过 MPI，恢复 M6P/GDP-mannose 供应，并逆转果糖诱导的内质网应激和抑癌效应。图4. F1P 直接结合并抑制 MPI，阻断 M6P/GDP-mannose 生成。
研究还进一步验证了MPI 的治疗潜力。临床 HCC 样本中，MPI 蛋白水平升高，N-糖基化增强，而 F1P 水平降低。遗传敲低或药物抑制 MPI 均可抑制 HCC 细胞和小鼠肿瘤生长。基于约 2000 个 FDA 批准及临床试验药物的虚拟筛选，研究者发现 ebselen 是一个有效 MPI 抑制剂，体外 IC₅₀ 为 0.12 μM。动物实验中，ebselen 可抑制 HCC 进展，并与索拉非尼表现出协同抑瘤效果；甘露糖补充则可部分逆转其作用，进一步支持 MPI-N-糖基化轴是其关键机制。图5.靶向MPI 的药物再利用策略：ebselen 抑制HCC 进展。
这项研究提出了一个重要观点：果糖在肝癌中的作用并非简单“促癌”或“抑癌”，而取决于肿瘤细胞的代谢状态。对于 ALDOB 缺失、但仍保留 SLC2A2/KHK 表达的 HCC 细胞，果糖可导致 F1P 积累，进而抑制 MPI、阻断 N-糖基化、触发无法适应的内质网应激和凋亡。需要强调的是，这并不意味着可以通过增加果糖摄入来预防或治疗肝癌。研究核心价值在于揭示了HCC 的一个代谢脆弱性：F1P-MPI-N-糖基化轴。围绕 MPI 开发更选择性的抑制剂，或优化 ebselen 等已有药物的适应证，可能为肝癌治疗提供新的方向。
在进一步探索 MPI 作为肝细胞癌治疗靶点的转化潜力时，研究团队使用了 TargetMol 的 Drug Repurposing Library 进行药物再利用筛选。具体而言，作者首先对约 2000 种 FDA 批准药物及临床试验阶段药物开展虚拟高通量筛选，随后以已知 MPI 抑制剂 ML089 为参照，基于 Tanimoto similarity 进行二维结构相似性筛选。该联合筛选策略最终锁定 ebselen 作为潜在有效的 MPI 抑制剂。后续分子对接和分子动力学模拟显示，ebselen 可与 MPI 的关键位点 Arg295 和 Gln110 形成稳定结合；其中 Arg295 位点突变为 R295H 后，ebselen 与 MPI 的结合能力明显受损，进一步支持其靶向 MPI 的作用基础。
该结果说明，TargetMol-Drug Repurposing Library 为研究团队从已上市及临床阶段药物中快速筛选 MPI 抑制剂、开展药物再利用研究提供了重要工具支持，也为 ebselen 作为肝癌代谢治疗候选分子的发现提供了关键线索。
截止2026年5月1日，TargetMol产品已助力发表文献超过15,000篇，持续赋能科学研究，推动更多创新突破。（文献数据来自Bioz）
参考文献：
Wang, Y., Zhang, X., Wang, N. et al. Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis. Sig Transduct Target Ther 11, 195 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02695-4
