辉瑞/阿斯利康联合团队Nat. Comput. Sci.论文：分子生成又双叒叕发表新算法，流匹配模型FLOWR实现口袋约束的配体分子设计

基于结构的药物发现（SBDD）通过分析生物大分子的三维结构特征，旨在合理设计或优化高活性先导化合物。近年来，以扩散模型为代表的生成模型在从头（de novo）配体设计中展现出巨大潜力。然而，随着模型开发者对海量三维结构数据的需求激增，一个关键问题逐渐凸显：传统用于高精度亲合性打分的精选数据集，在直接作为三维结构生成模型的训练与评判标准时，往往存在一定的“标准适配性”偏差。这种底层数据定位的错位，促使研究者们不断探索更适合生成任务专属特征的全新基准数据集。

针对生成模型在构象合理性与生成效率方面的挑战，辉瑞（Pfizer）全球研发中心与阿斯利康（AstraZeneca）联合研究团队提出了一套基于流匹配（Flow Matching）的生成框架FLOWR。同时，他们基于PLINDER数据集【1】构建了经过严格筛选与结构精修的SPINDR数据集。近日，该项研究成果发表于人工智能领域著名期刊《Nature Computational Science》【2】。本文将分享这一技术突破，并客观探讨当前药物数据集面临的标准分歧问题。

为满足FLOWR模型训练对数据质量的严苛要求，研究团队基于PLINDER构建了SPINDR数据集。该数据集经过严格的结构修复流程，包括剔除多配体系统与共价配体、进行局部能量最小化、添加显式氢原子，以及推断原子级蛋白质-配体相互作用图谱。最终，SPINDR数据集包含35666个高质量蛋白-配体复合物，并保留了PLINDER的数据划分策略以有效避免数据泄漏问题。

在模型架构方面，FLOWR基于SEMLA等变消息传递网络框架，并对其进行了扩展以实现条件生成。如图1所示，模型主要由一个口袋编码器和一个配体解码器构成。与众多依赖蛋白口袋的扩散模型在每一步采样时重新计算口袋特征不同，FLOWR的口袋编码器独立于流时间t，仅需一次前向计算，显著降低了计算成本。配体解码器引入等变交叉注意力模块，实现对蛋白口袋和期望蛋白-配体特征的条件化。在此基础上，模型对坐标采用连续流匹配，对原子类型和键序列采用离散流匹配，并结合等变最优传输技术，有效缩短了从噪声到目标数据的积分路径，提升了采样效率。在生成过程中，模型学习从带噪声的配体恢复到干净配体，优化目标包括坐标的均方误差与分类交叉熵。

除了从头生成模型FLOWR，团队还开发了高度实用的多用途框架FLOWR.MULTI。该框架利用巧妙的掩码与结构补全（Inpainting）机制，无需重新训练，即可锁定指定的配体原子（如核心骨架或关键相互作用位点），仅对受控区域进行去噪与生长。FLOWR.MULTI高度适配分子设计中的骨架跃迁、骨架延展、片段连接和片段式生成等分子设计任务。

图1：FLOWR 模型架构总览。模型由独立的蛋白质口袋编码器和配体解码器组成。口袋编码器仅需单次前向计算即可提取口袋特征，并通过等变交叉注意力机制注入到配体解码器中。结合连续与离散流匹配技术，模型能够高效地将初始噪声转化为具备三维结构的靶向配体分子。

在模型训练时，研究团队采取了两阶段独立训练与验证的策略。具体而言，团队分别在经典的 CROSSDOCKED2020 数据集和自建精修的 SPINDR 数据集上对模型进行了独立训练。这两个数据集均拥有严格的划分标准，已明确界定好各自的训练集和测试集。在 CROSSDOCKED2020 数据集上进行训练，是为了与现有的业界标准模型进行公平的横向比较；而在 SPINDR 数据集上进行重新训练，则是为了在物理约束更严苛、无数据泄漏的高保真场景下，深度验证模型处理高质量数据的真实能力。

在业内广泛使用的CROSSDOCKED2020数据集中，FLOWR与已发表的经典模型（如Pocket2Mol、TargetDiff、PILOT等）进行横向对比。初步结果表明，FLOWR在各项指标上均全面超越现有模型。例如，其PoseBusters有效性达到了最高的0.92（相比之下，次优模型PILOT为0.83），内部张力能极低，且平均推理时间仅需12.05秒。鉴于PILOT在对比中展现出显著的次优性能，研究团队将其选定为后续更严苛SPINDR 数据集上测试的唯一对比模型。

在团队自建的SPINDR数据集上，FLOWR与PILOT进行了重新训练，并在SPINDR测试集上展开了对比验证。FLOWR的PoseBusters有效性大幅领先于PILOT，表明其生成的构象在三维空间中更加符合真实的分子几何学标准（图2-a左）。同时，FLOWR的推理速度比PILOT快了20倍，在减少积分步数时甚至可达70倍的加速（图2-a右）。此外，在物理属性上，FLOWR生成分子的内部张力能（90.05 kcal/mol）显著低于PILOT（120.10 kcal/mol），且与真实测试集的化学空间高度吻合（图2-b）。在对接性能方面，FLOWR生成分子的AutoDock-Vina平均打分更优，且打分超越参考分子的成功率达到29.5%（图2-c）。

图2：FLOWR在SPINDR测试集上的多维度性能评估。(a)FLOWR与PILOT在RDKit/PoseBusters 有效性上的分布对比（左）及生成100个配体的平均推理时间对比（右）；(b)生成配体与真实测试集在内部张力能、xTB 弛豫能等物理化学属性分布上的对比；(c) AutoDock-Vina 对接打分分布及其超越参考分子的成功率比较。

在真实的应用场景中，研究团队利用FLOWR.MULTI开展了受控定向生成测试。正如图3-a所示，从纯粹的从头生成转向“相互作用条件化生成”后，模型对靶点关键相互作用的恢复率升至76.1%，同时Vina打分也得到显著优化。为了具象化其实战能力，研究团队以Lp-PLA2（PDB code: 5YEA）为例进行了深度剖析，向模型下达了三种约束指令：保留关键相互作用、保留核心骨架、保留特定官能团。如3-b的UMAP降维图所示，即使在严格的定制化约束下，模型依然能探索出极其丰富的化学空间。图3-c的三维结构可视化进一步直观证实，FLOWR.MULTI 不仅能够精准生成指定的骨架或基团，其候选分子在对接打分和合成可及性（SA score）上甚至全面超越了实验参考配体。

图3：FLOWR.MULTI 在受控定向生成任务中的表现。(a) 从头生成与“相互作用条件化生成”在相互作用恢复率及对接打分上的性能跃升；(b) 以5YEA为靶点，模型在不同约束条件（无约束、相互作用约束、骨架约束、官能团约束）下探索出的化学空间UMAP降维可视化；(c) 靶点5YEA在各类条件约束下生成的候选分子三维构象及各项药代动力学/打分指标与参考配体的深度对比。

本项研究提出的FLOWR及其多用途框架FLOWR.MULTI，在三维分子生成的物理合理性、推理效率与定向控制力上取得了显著突破。同时，作者基于PLINDER构建了经严格筛选与结构精修的SPINDR数据集，为蛋白口袋条件下的生成模型训练和评测提供了新的高质量基准。

其次，PDBbind是一个持续更新的数据库，目前已更新到2025版本。该论文中并未指明其在研究中应用的PDBbind数据集的具体版本，小编推测应为PDBbind 2020版。在近几年发布的PDBbind新版本中，开发团队已经针对口袋原子缺失、空间位阻冲突等问题进行了系统性修正与规避，结构质量总体而言比2020版有了显著提高。另外，PDBbind开发团队高度重视结构数据以及亲合性实验数据的质量问题，因此设计了一系列标准挑选出了“精选集”（the PDBbind refined set），平均质量水准比该数据库中其他蛋白-配体复合物样本高出很多，基本不存在该论文作者提到的那些明显结构缺陷。如果研究者对模型的训练数据质量要求比较高，完全可以采用PDBbind精选集。

总之，PLINDER、SPINDR等工作代表了近年来结构生成模型和高质量结构数据集建设的重要进展，而PDBbind则长期承担着亲合性预测领域基础基准数据库的角色。二者面向的问题场景和设计目标并不完全相同。对于研究者而言，准确地理解不同数据集背后的构建理念与应用边界是必作的功课，如此才能避免在公开发表文献中造成错误认知。

参考文献