【文献速递】LRP-1/CD44靶向瑞戈非尼纳米递送系统利用抗血管生成和协同细胞毒作用对抗结直肠癌腹膜转移

结直肠癌（CRC）是全球常见恶性肿瘤，转移扩散是其不良临床结局的主要原因，其中20%-25%的晚期患者会发生腹膜转移（PM），5年生存率低于15%，亟需开发更有效的治疗方式。结直肠癌腹膜转移（PMCRC）的核心病理特征是异常血管网络形成，既为肿瘤生长提供营养，又促进转移扩散，抗血管生成治疗由此成为重要策略，贝伐单抗、雷莫芦单抗等药物已在临床应用中证实有效。

口服多靶点抑制剂瑞格非尼（REG）因独特作用机制受到广泛关注。其可有效阻断VEGF/VEGFR信号通路，同时靶向多个参与肿瘤进展的激酶受体，兼具强大的抗血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞功能，还能通过将免疫抑制性M2巨噬细胞重编程为肿瘤杀伤性M1表型，重塑肿瘤免疫微环境。但REG存在溶解性差、渗透性低的缺陷，损害全身生物利用度和肿瘤药物蓄积，且脱靶分布会引发手足综合征等剂量限制性毒性，需减量或中断治疗，即便优化递送方式，也难以在靶部位达到有效治疗浓度。

为克服以上挑战，纳米技术在提升药物递送效率方面展现出显著潜力，利用肿瘤相关受体过表达构建靶向纳米平台是实现精准递送的关键。研究人员已开发多种此类平台，其中LRP-1、CD44等受体在肿瘤细胞及肿瘤微环境组分中高表达，可显著提升肿瘤内药物递送效率。LRP-1在癌症相关成纤维细胞（CAF）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中高表达，其配体乳铁蛋白（LF）可介导主动靶向并重塑巨噬细胞表型；CD44广泛表达于肿瘤细胞等表面，其配体透明质酸（HA）能促进纳米颗粒在肿瘤组织中积累保留。

基于此，作者团队研究开发了LF-HA混合纳米平台（REG@LFHA NPs）用于REG递送，该平台借助LF的载药能力及与HA的静电相互作用构建，通过LRP-1和CD44双受体介导主动靶向，增强肿瘤积聚。为提升疗效、促进临床转化，研究评价了该纳米系统与PM-CRC一线化疗药奥沙利铂（OxP）的联合效果。OxP作为第三代铂类药物，可通过形成DNA加合物诱导肿瘤细胞凋亡，是标准化疗核心，但传统REG与OxP联合存在药代动力学不匹配、毒性叠加等问题。临床前模型显示，REG@LFHA NPs可通过多途径发挥抗肿瘤作用，与OxP联合后疗效显著增强，验证了纳米系统与常规化疗的相容性，凸显其对PM-CRC临床管理的强大转化潜力。

文章中使用广州博鹭腾生物科技有限公司AniView多模式动物活体成像系统，评估了LFHA NP的体内靶向能力和生物分布。作者在小鼠腹膜内注射不同的DiR制剂后监测腹膜转移的鼠模型中的荧光分布。与游离DiR相比，DiR@LFHA NP和DiR@LF NP在腹膜肿瘤区域均表现出更强的荧光信号和更长的保留时间。体外拍摄进一步证明，DiR@LFHA NP在肿瘤组织中保持最强的荧光信号，同时在主要器官中显示低分布，表明有利的肿瘤靶向和潜在的安全性。

（A）腹膜内给药后不同时间点荷瘤小鼠的体内荧光成像

（B）不同时间点腹部平均荧光强度

（C）离体器官荧光成像