【文献速递】巨噬细胞 MERTK 通过抑制 GRAMD1A 介导的线粒体氧固醇转运以限制结肠炎

巨噬细胞胞葬作用缺陷是炎症性肠病慢性炎症的核心诱因，但其背后免疫代谢调控机制尚不明确。临床已知胆固醇代谢紊乱与 CD 发病密切相关，内质网 - 线粒体间胆固醇转运异常可损伤线粒体功能，但氧固醇代谢失衡是否介导巨噬细胞炎症激活、以及关键调控分子网络仍未阐明。MERTK 作为巨噬细胞特异性胞葬作用受体，在活动期 CD 肠黏膜中显著下调，其是否参与脂质代谢重编程调控结肠炎亟待解析。

该研究发现克罗恩病患者肠道黏膜 MERTK⁺巨噬细胞显著减少，MERTK 缺失不改变巨噬细胞经典极化能力，而是通过损伤胞葬功能、激活 SREBP2 通路促进内质网胆固醇从头合成，并通过MERTK-ITIM 基序 / SHP1/RNF123 泛素化轴解除对 GRAMD1A 的降解抑制，使 GRAMD1A 异常介导内质网大量胆固醇向线粒体转运；线粒体过量胆固醇经 CYP27A1 代谢生成 27-OHC 等多羟基氧固醇，破坏线粒体呼吸链复合体功能、诱发线粒体 ROS 大量产生及 mtDNA/dsRNA 外泄，优先激活 RIG-I/MAVS-TBK1 信号通路，驱动 NF-κB 与 IRF3 介导的肠道过度炎症、肠道屏障破坏及菌群紊乱；体内实验证实肠道菌群并非 MERTK 缺陷加重结肠炎的始动因素，而髓系细胞特异性敲低 GRAMD1A 可显著缓解急慢性结肠炎、黏膜损伤与纤维化，明确了MERTK-GRAMD1A - 线粒体氧固醇 - TBK1是调控克罗恩病发生发展的关键致病轴。

线粒体损伤可释放 mtDNA、mtRNA，激活 cGAS-STING 与 RIG-I/MAVS 通路，二者共同下游激酶为 TBK1。二者共同下游激酶为 TBK1。实验发现，MERTK敲除巨噬细胞对 STING 激动剂 DMXAA 高度敏感，TBK1 信号处于预激活状态；转录组也富集炎症小体通路。线粒体应激产物（如脂质过氧化物）可激活 NLRP3 炎症小体，驱动焦亡发生。文章中，作者使用广州博鹭腾生物科技有限公司 Mito DNA-targeting Tracker 试剂发现MERTK抑制后线粒体mtDNA 向胞质大量释放，是线粒体损伤释放核酸的典型特征。