Pfizer与Merck等全球前十制药公司联袂推出 | 药物发现中的溶剂选择指南的白皮书，值得收藏！

Pfizer、Merck、Eli Lilly，Novartis、AstraZeneca，Vertex与Amgen公司聚焦药物发现阶段溶剂的可持续性问题，基于超 40 万例药物发现相关反应的系统研究，指出80-90% 的医药生产废物流由溶剂贡献，联合提出了常见反应的绿色替代条件，并阐述了微型化和高通量实验（HTE）在减少溶剂用量、优化溶剂选择方面的作用，为药物研发中溶剂的可持续性改进提供了全面方案。

据 ACS-GCIPR 数据，溶剂贡献了医药生产 80-90%的废物流质量，以及75-80%的全生命周期环境影响。

现有溶剂研究多聚焦 API 后期生产，而药物发现早期（毫克级化合物合成）缺乏系统数据，且常因 “快速获化合物” 目标使用非最优溶剂，据估算该阶段至临床前每年产生350 万 kg废物。

这些被高频使用的溶剂，其危害早已被学界和监管机构明确标注：

氯化溶剂：DCM、氯仿是疑似人类致癌物，无安全暴露阈值，燃烧还会产生光气等剧毒气体；1,2-二氯乙烷（DCE）不仅致癌，还易形成爆炸性蒸汽混合物。

极性非质子溶剂：DMF、N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）被欧盟 REACH 列为 “高度关注物质（SVHC）”，前者有生殖发育毒性，后者会造成肝脏损伤；N-甲基吡咯烷酮（NMP）具有致畸性，可导致胚胎畸形。

醚类溶剂：1,4-二氧六环兼具致癌性和过氧化物爆炸风险；乙醚闪点低至 - 45℃，易燃易爆且会引发肝损伤，早已退出医疗麻醉领域。

烃类溶剂：正己烷挥发性强，其蒸汽易形成爆炸隐患，还具有神经毒性，长期接触会导致周围神经病变。

数据来源：对 2000-2021 年《Journal of Medicinal Chemistry》中超 40 万例反应的分析，前 6 类反应（酰胺合成、杂环合成等）占总反应数的70%。

核心问题：超 40% 的反应使用非可持续溶剂，其中：

酰胺合成（最常见反应，6.3 万例）：28% 用 DCM、36% 用 DMF，非可持续溶剂占比超70%；

Suzuki-Miyaura 偶联（2.9 万例）：26% 用 1,4 - 二氧六环、14% 用 DME，均为有害溶剂；

醇氧化反应：54% 用 DCM（常搭配 Dess-Martin 试剂）。

后处理：53% 的反应采用萃取后处理，其中 54%用乙酸乙酯（绿色溶剂），但31%用氯化溶剂、7% 用乙醚（易燃且易生成过氧化物）。

纯化：90% 的产物依赖层析纯化，其中正相层析常用正己烷（非绿色），反相层析能耗高；超临界流体色谱（SFC）因设备限制仅少量使用。

研究明确了五类核心高风险溶剂的替代方向，兼顾实用性与可持续性：

萃取环节可用 2-MeTHF；层析环节可选用乙酸乙酯 / 乙醇混合体系，该体系的分离效果与 DCM / 甲醇接近，且无致癌风险；反应环节可采用环戊基甲醚（CPME），适用于多数常规有机反应，安全性显著提升。

极性化合物溶解可选用环丁砜或二甲基亚砜（DMSO），可通过水相析出实现产物分离；酰胺合成可改用 N-甲基吡咯烷酮的生物基替代物，或直接采用水相体系，无需有机溶剂即可实现高效成键。

Suzuki-Miyaura 偶联可改用 2-MeTHF / 水混合体系，或直接采用纯水溶液（添加 TPGS-750-M 表面活性剂），在保持反应收率的同时规避致癌风险；Boc 脱保护可改用磷酸水溶液或三氟乙酸 / 乙酸乙酯体系，避免 1,4-二氧六环的使用。

格氏反应可选用 2-MeTHF 或 CPME。

正相层析的非极性洗脱剂可替换为庚烷，其毒性更低、挥发性更弱，且与乙酸乙酯的混合体系可实现产物的直接沉淀，简化后处理流程。

针对药物发现中最高频的 10 类反应，本文梳理了成熟的绿色替代条件，兼顾反应效率与可持续性。

传统酰胺合成依赖 DCM/DMF，而绿色方案可采用水相 + 生物可降解表面活性剂 Savie 体系，无需有机溶剂即可实现高效成键，且产物易分离；也可使用 2-MeTHF 替代 DCM，在保持反应活性的同时，降低废溶剂的处理难度。

钯催化的 Suzuki 偶联无需依赖 1,4-二氧六环，水相 + TPGS-750-M 表面活性剂的体系可实现公斤级放大；2-MeTHF 搭配 K₃PO₄碱的组合，也能在温和条件下完成杂环芳烃的高效偶联，且无重金属残留风险。

传统还原胺化常使用氯化溶剂，而甲酸 / 1-丁醇体系可实现 “一锅法” 反应，甲酸既是还原剂也是溶剂，反应完成后仅需简单蒸馏即可分离产物，大幅降低溶剂损耗。

使用磷酸水溶液在室温下脱保护，或用三氟乙酸 / 乙酸乙酯混合体系，既保证脱保护效率，又避免了致癌溶剂的引入。

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除了溶剂替代，反应规模的微型化和高通量实验（HTE），为溶剂减量提供了全新思路，实现了 “用更少溶剂做更多实验” 的突破。

传统反应多在 1mL 的反应瓶中进行，而微型化技术可将反应体积降至25-100μL，40 个微反应的总溶剂量仅相当于 1 个传统反应。更前沿的 1536 孔板纳米合成（1.2μL / 孔），1536 个反应的总溶剂消耗不足 2mL，且能满足药物发现初期毫克级产物的需求。

HTE 技术可同时平行开展数十甚至上百组实验，快速筛选最优溶剂和反应条件。HTE能够快速优化提高并行合成的成功概率、突破纳米级合成的界限、最大限度地减少危险。

溶剂筛选工具与指南

CHEM21 溶剂选择指南

作为溶剂初筛的 “黄金标准”，该指南对 53 种常见溶剂和多种新兴绿色溶剂，从安全、健康、环境三个维度打分（1-10 分），将溶剂分为三类：

推荐溶剂：水、乙醇、乙酸乙酯等，这类溶剂低毒、低环境影响，且能满足多数常规反应需求；

有问题溶剂：甲醇、异丙醇等，存在一定急性毒性或挥发性，但通过防护措施可可控使用；

有害溶剂：DCM、DMF、1,4-二氧六环等，具有明确的致癌、致畸或爆炸风险，需优先替换。

新兴绿色溶剂：如 γ- 戊内酯、乙基乳酸酯，存在毒理 / 生态数据缺口，需进一步验证。

ACS-GCIPR 溶剂筛选工具

注重分子特性而非溶剂本身，涵盖272 种溶剂（含传统 / 绿色溶剂），集成 30 项理化性质（沸点、介电常数、Hansen 参数等）。

基于主成分分析（PCA）将溶剂映射至 5 维空间，可消除人为偏见，识别功能相似的替代溶剂（如酯类同系物的极性匹配）。

去身份化筛选：筛选过程中仅根据反应所需的极性、氢键能力等属性匹配候选溶剂，消除了 “习惯用 DCM 做萃取”“优先选 DMF 溶解难溶底物” 等偏见；

多维度属性匹配：PC1 维度代表溶剂的整体亲脂性-极性，PC2 维度反映氢键结合能力，PC3-PC5 则涵盖溶剂体积、三维结构等精细属性，可精准匹配不同反应的溶剂需求；

场景化应用：在新反应的溶剂筛查阶段，快速锁定最优属性区间；在已有溶剂的替代优化阶段，找到功能相似的绿色替代品。

早期药物发现阶段溶剂非可持续性问题突出，超 40% 反应依赖有害溶剂；通过溶剂筛选工具（ACS-GCIPR/CHEM21）、绿色条件替换、微型化 / HTE 技术的结合，可显著降低溶剂消耗与环境风险，同时需关注溶剂全生命周期（含生产阶段）的绿色化。

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