军事医学科学院高月/周维团队与上海交通大学吕海涛/何宝坤团队：揭示高心病风险特征性肠菌-宿主共代谢模式

2025-06-24 10:51:53 北京青莲百奥生物科技有限公司

青年移民（尤其是高海拔地区的青年移民），容易发生心脏健康异常，包括高海拔心脏病(HAHD)。尽管低气压低氧环境对肠道微生物群落会产生显著影响，但对肠道微生物群以及与之相关的血清代谢物在HAHD中的作用机制的认知仍然有限。

2025年6月12日，军事医学科学院高月/周维团队、香港浸会大学/上海交通大学吕海涛团队以及上海交通大学何宝坤团队在期刊Exploration（IF=22.5）上发表题为“Gut Microbiota-Associated Metabolites Affected the Susceptibility to Heart Health Abnormality in Young Migrants at High-Altitude”的最新研究，通过对同一所大学的230名毕业生（包括163名青藏高原移民及67名成都平原居民）进行多组学分析，揭示了肠道菌群及其代谢物如何影响高原移民的心脏健康，为早期干预提供了科学依据。

样本信息

研究纳入230名成年男性，分为两组：

高原组（HA）：163名西藏高原移民（海拔3500-4500米，居住3-7年）。
平原组（PL）：67名成都平原居民。

通过临床检查（心电图、超声心动图等），高原组进一步分为心脏健康正常（HH-N）和异常（HH-A）亚组，并匹配年龄、BMI等变量，确保结果可靠性。

实验技术

宏基因组测序：分析粪便样本中的微生物组成，鉴定差异菌种。
代谢组学分析：检测血清和粪便中的代谢物，揭示与心脏健康相关的关键分子。
动物实验：通过低氧舱模拟高原环境，验证特定菌种和代谢物对心脏的保护作用。
细胞实验：评估低氧条件下心肌细胞的糖酵解能力。

研究亮点

首次揭示高原移民的肠道菌群特征：发现V.rogosae和S.rubneri的减少与心脏异常显著相关。
代谢物“指纹”预警心脏风险：血清中L-天冬氨酸、甜菜碱、α-酮戊二酸水平降低可作为早期标志物。
机制突破：肠道菌群通过调控糖酵解、TCA循环和氧化磷酸化，影响心脏能量代谢，导致心肌损伤。
干预潜力：补充特定菌种或代谢物可缓解低氧诱导的心脏肥大和损伤，为治疗提供新靶点。

研究结果

一、研究设计、心脏健康监测和多组学分析

这项研究通过对230名同校毕业生（163名高海拔HA组（居住在青藏高原5-7年），和67名平原PL组（继续居住在成都））进行多组学分析，揭示了高原低氧环境对心脏健康的显著影响。研究发现，长期居住高原的移民群体表现出更频繁的异常心电图信号，以及心肌酶（如CKMB、HBDH、LDH和CTNI）水平升高，表明心脏健康状况恶化。代谢组学分析鉴定出206种差异代谢物，其中65%的血清代谢物和85%的粪便代谢物在高原组显著增加，主要涉及氨基酸代谢和TCA循环等通路。宏基因组测序显示高原移民肠道菌群多样性降低，但群落结构更均一，其中369种差异菌种（如厚壁菌门、拟杆菌门）与心脏健康状态密切相关。研究首次发现特定菌种（V.rogosae、S.rubneri）和代谢物（α-酮戊二酸等）的减少可能是高原心脏病的重要生物标志物，提示肠道微生物可能在高原心脏病中发挥重要作用。

图1 心肌酶、肠道微生物结构和代谢浓度在平原对照组和高原移民者之间存在差异

二、个体间微生物组结构变化和对心脏健康受损的易感性

这项研究探讨了高原移民人群中肠道微生物组结构的变化与心脏健康受损的关联。研究发现，并非所有高原人群（HA组）的个体都会因低氧环境而出现心脏健康下降，这表明个体对心脏健康受损的易感性存在差异。研究对HA组的两个亚组—心脏异常（HH-A）与正常（HH-N）人群的肠道微生物组成进行分析。研究发现，HH-A组人群的肠道菌群多样性显著降低，并鉴定出27种与心脏健康状态密切相关的差异菌种，包括HH-A组中减少的V.rogosae、S.rubneri等有益菌（15种）和增加的Angelakisella massiliensis等潜在有害菌（12种）。这些菌种作为生物标志物对心脏异常状态展现出优异的预测能力（AUC=0.819）。进一步功能分析显示，差异菌群主要影响氧化磷酸化、氨基酸合成等13条代谢通路，表明肠道微生物特征变异可能是高原移民心脏健康受损的关键风险因素，而菌群相关代谢物的改变可能参与这一病理机制。

图2 肠道微生物组成和性能与高原心脏异常易感性的关联

三、与心脏健康受损个体相关的不同血清和粪便代谢组特征

该研究通过对77名高原移民的血清和粪便代谢组学分析，发现心脏健康异常（HH-A）与正常（HH-N）人群之间代谢物特征存在显著差异。研究鉴定出41种血清差异代谢物（31%）和62种粪便差异代谢物（36%），其中4种代谢物（酮戊二酸、L-天冬氨酸、3-鸟氨酸和甜菜碱）在血清和粪便中均表现出显著差异，并在区分HH-A和HH-N亚组中表现出较高的准确性（AUC为0.802）。这些发现表明，这4种代谢物可能可作为高原移民心脏健康受损的潜在生物标志物，揭示了宿主-微生物共代谢在高原心脏病发生中的重要作用。

图3 血清和粪便代谢组特征与心脏异常个体相关

四、肠道微生物组生物标志物和相关血清代谢物在检测高原移民异常心脏健康中的应用

这项研究探讨了高原移民中肠道微生物组生物标志物与血清代谢物在检测心脏健康异常中的作用。通过PERMANOVA测试，研究发现HH-A亚组的血清差异代谢物受肠道微生物组成和粪便代谢物的影响。进一步分析显示，HH-N亚组中富集的菌种（如S.rubneri、V.rogosae）与关键代谢物（L-天冬氨酸、甜菜碱、α-酮戊二酸）呈正相关，且均与氧化磷酸化代谢通路密切关联；而HH-A组中富集的菌种（如A.massiliensis）则与这些通路负相关。在独立验证队列（41人）中，证实了这些微生物生物标志物和代谢物在区分高原移民心脏健康异常中的诊断效力，其中微生物标志物与代谢物组合（GMSM panel）展现出最优的心脏异常预测效能（AUC=0.7857），显著优于单独使用任一组学指标。这些发现证实了肠道菌群与宿主代谢的协同变化可作为高原心脏病早期诊断的新型生物标志物组合。

图4 肠道菌群影响心脏异常高原移民者的宿主血清和粪便代谢物

五、补充S.rubneri、V.rogosae或相关血清代谢物可减轻低气压缺氧诱导的啮齿动物心脏肥大

通过动物实验证实，补充特定肠道微生物（S.ruberi、V.rogosa）或相关血清代谢物（α-酮戊二酸、L-天冬氨酸和甜菜碱）对高原低氧诱导的心脏肥大的改善作用。通过在模拟高原低氧环境中（6000米高原环境的低氧舱中）饲养大鼠，研究发现暴露于低氧环境的大鼠出现了心脏肥大和肠道微生物组成的变化，其中V.rogosa和S.ruberi的丰度显著降低，显著改善了心脏肥大、心肌酶含量、心脏形态和电生理异常，并降低了血清乳酸水平。此外，还抑制了低氧条件下心肌细胞的糖酵解能力，表明肠道微生物及其代谢物可能通过抑制低氧触发的糖酵解和乳酸积累来改善心脏健康。

图5 低压缺氧影响大鼠的心脏结构、心肌酶值、肠道微生物组成和代谢物浓度

图6 特定微生物菌种和代谢物可减轻大鼠心脏肥大

六、HH-A个体中代谢过程调控的微生物机制综合分析

该研究通过整合分析揭示了肠道菌群影响高原移民心脏健康异常的代谢机制。研究发现，HH-A个体中199种差异菌种通过调控7种关键代谢酶（如丙酮酸脱氢酶、顺乌头酸酶等）和8种循环代谢物，显著改变了糖酵解、TCA循环和氧化磷酸化等代谢通路。特别是，心脏异常个体中增加的47种菌种对丙酮酸脱氢酶产生抑制作用，而减少的有益菌（如V.rogosae、S.rubneri等）原本对这些酶有促进作用，导致糖酵解增强（丙酮酸和乳酸升高）而TCA循环受抑（柠檬酸、α-酮戊二酸等降低）。同时，MA穿梭关键代谢物（L-天冬氨酸、苹果酸等）的减少和呼吸链复合物（如NADH-醌氧化还原酶）活性的下降，共同导致能量代谢从有氧氧化向糖酵解偏移。这些发现阐明了肠道菌群通过重塑宿主能量代谢过程参与高原心脏病发生发展的分子机制。

图7 将肠道微生物群和代谢物与心脏健康异常的易感性联系起来的推定机制

研究结论

本研究通过多组学分析揭示了高原移民人群中肠道微生物组和相关血清代谢物与心脏健康异常之间的关联，发现高原环境中肠道微生物组的变化，特别是V.rogosae和S.rubneri的减少，及其相关血清代谢物（如α-酮戊二酸、L-天冬氨酸、3-鸟氨酸和甜菜碱）的降低，与心脏健康异常显著相关。此外，补充这些特定微生物或其代谢物能有效减轻低氧诱导的心脏肥大和心肌损伤。表明肠道微生物组和代谢物可能通过调节代谢途径参与高原相关的心脏健康异常，为高原心脏病的预防和干预提供了新的潜在靶点。

作者简介

高月，博士生导师，国家岐黄工程首席科学家。主要从事中药药理学、高原中医药学研究。荣获全国中医药杰出贡献奖、首届全国创新争先奖奖状、吴阶平医药创新奖、全国优秀科技工作者、树兰医学奖、何梁何利基金科学与技术进步奖等荣誉。先后主持国家自然科学基金重大专项、国家重点研发计划等重大课题27项，以第一完成人获国家科技进步奖一等奖1项、二等奖1项，军队和省部级科技进步奖一等奖3项，共发表论文300余篇。

周维，博士生导师，国家重点研发计划首席、国防生物科技优秀青年人才基金获得者。主要从事高原医学、特种损伤中药防治研究，主持国家重点研发计划项目、军队重大项目、国自然面上项目等国家及军队课题11项；在STTT、Adv Sci、Exploration、NC、Cell Death Dis等发表SCI论文30余篇，副主编出版专著2部；入选军队高层次科技创新人才工程等。

吕海涛博士，英国皇家化学会会士（FRSC），现任上海交通大学研究员/课题组长/博士生导师，绿色通道引进高层次人才，QUT校长特聘教授席，澳门科技大学兼职教授/博导，交通大学功能代谢组科学实验室主任。主持国家重点研发计划课题和国家自然科学基金等10余项课题，获省部级科技进步奖2项。权威杂志发表SCI检索论文53篇。任中国生物物理学会代谢组学分会副秘书长；任Phytomedicine(Q1,IF=4.3,Top杂志)副编，Pharmacological Research(Q1,IF=5.9,Top杂志)（Section）主编，Proteomics编委，Acta Pharmaceutica Sinica B 青年编委，国家自然科学基金、澳大利亚NHMRC基金会和香港Food and Health Bureau(FHB)基金会评审专家。

何宝坤，军事医学科学院博士，美国得克萨斯州大学休斯顿健康科学中心博士后，2018年7月作为人才引进到上海交通大学附属第一人民医院工作，任上海交通大学医学院研究员，上海交通大学附属第一人民医院转化医学中心PI。研究方向：肠道微生态在自身免疫性疾病和肿瘤免疫治疗中的功能以及相关的新药研发。目前以第一作者在Cell Metabolism、J Med Exp.、Front Immunol.等国际著名杂志发表多篇研究性论文。

参考文献

Zhou, Y., Ni, Z., Liu, J., et al. Gut Microbiota-Associated Metabolites Affected the Susceptibility to Heart Health Abnormality in Young Migrants at High-Altitude. Exploration 20240332. https://doi.org/10.1002/EXP.20240332

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/EXP.20240332

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供稿：赵盼月

编辑：市场部