科研助攻 | PROTAC连接子设计的革命性突破：氮杂环的机遇与挑战

2025-04-30 10:43:51, 乐研品牌上海皓鸿生物医药科技有限公司

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术通过招募E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化并经由蛋白酶体降解，突破了传统抑制剂依赖活性位点的局限。其核心由三部分组成：靶蛋白配体、E3连接酶配体及连接两者的连接子（Linker）。连接子（linker）作为PROTAC的核心组件，其设计直接决定了降解效率与临床可行性。

连接子不仅是物理桥梁，更是功能调控的关键枢纽，主要通过以下机制影响降解效率：

1. 三元复合物稳定性

连接子的长度与柔韧性直接决定POI-PROTAC-E3复合物的形成概率与结合强度。

2. 理化性质调控

连接子的化学基团（如亲疏水性基团）影响PROTAC的溶解度、细胞渗透性及代谢稳定性。

3. 空间位阻优化

连接位点的选择需避免干扰配体与靶蛋白的结合，同时促进POI与E3的蛋白-蛋白相互作用（PPI）。

图1、影响PROTAC生物降解效率的连接子特性

传统PROTAC连接子多采用柔性链（如烷基链、聚乙二醇（PEG），和类PEG链），其优势在于合成便捷且适配多种靶蛋白构象。然而，柔性链存在以下问题：

1. 烷基链的局限性

·亲脂性导致药物亲水性下降，显著影响体内药代动力学（如吸收、代谢稳定性、生物利用度）和药理活性。

·存在溶血风险，限制其临床应用。

2. PEG链/类PEG链的挑战

·过长链会增加极性表面积，降低细胞通透性，阻碍靶标蛋白降解效率。

·易发生氧脱烷基反应，导致代谢稳定性降低。

3. 链长与柔韧性的共性缺陷

无论烷基链或PEG链，在链过长时因柔韧性增加会导致分子构象复杂化，可能引发柔性链与蛋白质缠绕，破坏三元复合物（靶蛋白-PROTAC-E3连接酶）的稳定性以及不利于药物与靶标的高效结合及降解功能。

刚性连接子（如氮杂环、芳香环）通过限制构象自由度，显著改善上述问题。其中，氮杂环包括三氮唑、吡啶环、哌嗪环等，因兼具刚性与适度灵活性，成为近年研究焦点。

图2、含氮杂环的连接子

1. 精准调控亲水-亲脂平衡

氮杂环中的氮原子通过氢键作用和水合效应，可降低分子整体亲脂性，同时避免过度增加极性表面积（PSA）。例如，哌嗪环的碱性中心通过质子化增强水溶性，而环状结构维持适度亲脂性，助力细胞通透性提升。

2. 固定构象增强稳定性

半刚性氮杂环限制连接子自由度，减少与蛋白表面的非特异性结合，稳定三元复合物。临床候选药物ARV-110（靶向雄激素受体）即通过哌啶-哌嗪双环结构优化连接子，实现DC50低至0.04 nM。

图3、ARV-110结构式

3. 协同靶点相互作用

三唑环可通过氢键或π-π堆积直接参与靶蛋白结合。例如，CDK6降解剂CP-10通过三唑基增强配体与激酶的亲和力，DC50达2.1 nM。

图4、CP-10结构式

4. 代谢稳定性提升

刚性结构减少氧化代谢位点，延长体内作用时间。BRD9降解剂通过引入哌嗪环，半衰期延长至8.8小时，显著优于柔性链类似物。

图5、BRD9降解剂

本期研究进展总结与下期预告

本期探讨PROTAC连接子中作用机制，重点剖析了氮杂环的结构优势与功能特性，揭示了其在增强三元复合物稳定性、调控亲水-亲脂平衡及优化代谢动力学中的关键作用。

下期研究前瞻

我们将进一步探讨含氮杂环体系的多样性设计以及应用。

敬请持续关注，共探PROTAC连接子设计的创新边界！

参考文献

1、Dong Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2024;14:4266–4295.

2、Li Y, et al. Eur J Med Chem. 2024;273:116520.

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