STTT：新研究发现降糖药隐藏抗衰老功效！

2025-03-04 10:43:46, 化合物专家-T仔 TargetMol中国

一项STTT期刊发表的研究发现，降糖药格列本脲（Gli）以线粒体苹果酸脱氢酶 2（MDH2）为靶点，可缓解细胞衰老。

大多数细胞的寿命有限，在经历多轮复制或遭受特定损伤后，可能进入一种不可逆的生长停滞状态，即 细胞衰老（cellular senescence）。衰老细胞的逐渐积累是 衰老相关疾病 发生和进展的重要因素。而药物干预可逆转衰老，延缓疾病发生。

近期，华东理工大学李剑团队联合海南大学李宝力团队聚焦于磺酰脲类降糖药的抗衰老靶点及作用机制研究，揭示了 MDH2 作为潜在的抗衰老治疗靶点，并证实了降糖药格列本脲（Gli）在抗衰老方面的治疗潜力。

此外，研究还深入剖析了 代谢与表观遗传修饰在衰老过程中的复杂互作网络，为 抗衰老干预策略 提供了新的科学依据。相关内容已发表于 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊。

发现MDH2调节细胞衰老

研究团队先是利用基于磺酰脲类抗衰老化合物（Chl）设计的化学探针（Chl-P），通过活性基质蛋白谱分析（ABPP）筛选潜在的抗衰老靶点，鉴定出了线粒体苹果酸脱氢酶（MDH2）。

MDH2 的表达水平与细胞衰老呈正相关，其敲低可减少衰老标志物 SA-β-gal 阳性细胞比例和 p16INK4a 表达，而 MDH2 过表达则增强这些衰老标志物的表达。这些结果表明，MDH2 在细胞的衰老过程中起关键调控作用。

▲ABPP 示意图（上）及Gli 的结构和 Gli 的化学探针（Gli-P）（下）

在此基础上，研究团队评估了 MDH2 在接受各种磺酰脲类药物（包括 Chl、Gli、tolbutamine、Glic 和 Glip 处理后的活性。最终，发现 格列本脲（Gli）能够抑制MDH2，从而延缓细胞衰老和小鼠衰老过程。

Gli作用机制

衰老过程与细胞代谢失调及表观遗传变化密切相关，而线粒体在能量代谢中起着核心作用。作为 TCA 循环和苹果酸-天冬氨酸穿梭体系中的关键酶，MDH2 已被证明与细胞衰老密切相关。

在此基础上，研究进一步探讨了 Gli 如何通过抑制 MDH2 来延缓细胞及组织的衰老。发现：

格列本脲（Gli）通过抑制 MDH2，干扰TCA循环，从而增强蛋氨酸循环通量，导致SAM/SAH比值上调，并促进关键组蛋白甲基化修饰，尤其是H3K27me3的增加。通过这一代谢-表观遗传调控机制，Gli显著延缓了细胞和组织的衰老进程。

具体表现为：

中心碳代谢调控

1）Gli和LW6（已报道的MDH2抑制剂）均能显著提高细胞内缺氧诱导的线粒体活性氧（mtROS）的水平，并在2小时内使细胞质与细胞核的乳酸浓度升高，提示MDH2抑制导致TCA循环受阻，从而诱导有氧糖酵解。

2）靶向代谢组学分析显示，短期（2小时）Gli处理下，TCA循环中间产物和氨基酸水平上调，而糖酵解中间产物下调；经过24小时处理后，糖酵解中间产物及大部分氨基酸水平恢复，但TCA循环中间产物仍保持较高水平。这些数据证明，Gli 直接靶向 TCA 循环，并且其代谢改变在长期处理下能得到部分补偿。

SAH代谢与组蛋白甲基化

1）Gli处理下，细胞内S-腺苷高半胱氨酸（SAH）水平降低、S-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）水平升高，从而提高了细胞的SAM/SAH比值，表明甲基化潜力增强。

2）进一步的检测发现，Gli在1天处理时显著上调了组蛋白H3K27me3水平，而在5天处理时，H3K4me3和H3K27me3均增加。CUT&TAG-qPCR结果显示，5天的Gli处理增强了p16INK4a基因座上H3K4和H3K27的三甲基化，提示MDH2抑制通过增强甲基循环通量和改变组蛋白甲基化状态，调控衰老相关基因的表达。

延缓细胞衰老的关键修饰位点

此外，在 mitomycin（MMC）诱导的衰老大鼠近端肾小管上皮细胞中，Gli 能上调H3K4me3和H3K27me3水平，并降低细胞衰老标志物SA-β-gal阳性率，而SAH仅诱导了H3K4三甲基化，进一步证明H3K27me3是延缓细胞衰老的关键修饰位点。

▲MDH2 抑制介导的代谢-表观遗传调控抗衰老作用示意图

小结

综上，该研究发现通过抑制 MDH2 调控代谢-表观遗传网络可以延缓衰老过程，为抗衰老药物的开发提供了新的靶点和先导化合物，同时阐明了代谢与表观遗传修饰在衰老中的复杂相互作用。为进一步开发抗衰老药物提供了理论依据和实验支持。

科研助力

什么是衰老？衰老是一个由多种因素引起的自然过程。影响生物衰老的因素主要分为两大类：自主调节和损害相关。

自主调节依赖特定基因表达，调节机体生长发育过程。损害相关包括内部和环境因素对生物体的损伤作用。损伤理论提出了12种衰老在生物体中的代谢“标志”：基因组不稳定性；端粒损耗；表观遗传改变；蛋白质老化；营养能量代谢障碍；线粒体功能障碍；细胞衰老；干细胞耗竭；细胞间通讯改变；慢性炎症；肠道微生物失调；巨自噬失活。

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参考资料：

Mao, Z., Liu, W., Zou, R. et al. Glibenclamide targets MDH2 to relieve aging phenotypes through metabolism-regulated epigenetic modification. Sig Transduct Target Ther 10, 67 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02157-3

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