利用AI进行对硝基苯甲醚的基因毒性评估

2025-03-03 18:19:07, 同和药业姚晓华 Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs)

利用AI进行对硝基苯甲醚的

基因毒性评估

江西同和药业姚晓华

简介：在《东邪对西毒——对硝基苯甲醚之基因毒性评估》一文中，通过结构分析、文献检索、数据解读，最终使用其代谢物对硝基苯酚的毒性数据获得对硝基苯甲醚的基因毒性评估报告，本文使用AI检索对硝基苯甲醚（4-硝基苯甲醚）的毒理数据，并进行基因毒性评估。

评估过程

Step 1：先通过AI获得基础信息

输入指令：请提供4-硝基苯甲醚的化学信息（包括中英文名称、化合结构式、CAS号、分子式、分子量），毒理信息（包括急性毒性、重复剂量毒性、致癌性、基因毒性及生殖毒性），并按照ICH M7进行分类。

得到4-硝基苯甲醚的信息如下：

化学信息

中文名称：4-硝基苯甲醚、对硝基苯甲醚、对硝基茴香醚

英文名称：4-Nitroanisole、p-Nitroanisole

化学结构式：对硝基苯甲醚的化学结构式为对位硝基（-NO₂）和甲氧基（-OCH₃）取代的苯环，结构式如下:

(https://cdn.chemdraw.com/Images/2507/250725164045648.png)

CAS号：100-17-4

分子式：C₇H₇NO₃

分子量：153.14

毒理信息

急性毒性：

- 大鼠经口 LD₅₀：2300 mg/kg

- 小鼠经口 LDLo：300 mg/kg

重复剂量毒性：目前未查到相关资料。

致癌性：在日本，4-硝基苯甲醚被分类为 Carc.1B，即可能对人类致癌。

基因毒性：

- 细菌突变试验 (鼠伤寒沙门氏菌): 6500 μmol/L

- DNA 修复试验 (枯草芽胞杆菌): 5 mg/disc

生殖毒性：目前未查到相关资料。

ICH M7分类

根据 ICH M7 指南，4-硝基苯甲醚属于第三类。该类物质是指在 Ames 试验或其他体外基因突变试验中结果为阳性，但没有体内遗传毒性试验数据或体内试验结果为阴性的物质。4-硝基苯甲醚在 Ames 试验中结果为阳性，但缺乏体内遗传毒性试验数据，因此被归类为第三类。

Step 2：检索毒理数据，并通过已知获得的文献信息修正毒理数据。

指令：https://comptox.epa.gov/dashboard/chemical/executive-summary/DTXSID9059208 ，请根据该链接，重新生成上述信息内容。

说明：该步骤可能需要多次，需要诱导AI去读对文献内容，并准确表达，最终获得如下信息：

化学信息

中文名称：4-硝基苯甲醚、对硝基苯甲醚、对硝基茴香醚

英文名称：4-Nitroanisole、p-Nitroanisole

化学结构式：对硝基苯甲醚的化学结构式为对位硝基（-NO₂）和甲氧基（-OCH₃）取代的苯环。

CAS号：100-17-4

分子式：C₇H₇NO₃

分子量：153.14

毒理信息

急性毒性：

- 大鼠经口 LD₅₀：2300 毫克/公斤

- 小鼠经口 LDLo：300 毫克/公斤

重复剂量毒性：目前没有可用的重复剂量毒性数据。

致癌性：4-硝基苯甲醚被国际癌症研究机构（IARC）分类为 2B 类致癌物，即对人类可能致癌。

基因毒性：

- 细菌突变试验（Ames试验）：4-硝基苯甲醚在鼠伤寒沙门氏菌的Ames试验中结果为阳性。

- DNA修复试验：在枯草芽胞杆菌的DNA修复试验中结果为阳性。

生殖毒性：目前没有可用的生殖毒性数据。

ICH M7分类

根据 ICH M7 指南，4-硝基苯甲醚的基因毒性试验结果为阳性，且被分类为2B类致癌物，因此应被归类为第二类。该类杂质是指已知具有致突变性且致癌性未知或可能的杂质。

Step 3：由4-硝基苯甲醚的结构基本可判定其在酸性条件下易水解为4-硝基苯酚，且胃液的强酸足够其在体内易代谢为4-硝基苯本酚，因此通过AI来论证该过程，

输入指令：请提供4-硝基苯甲醚在体内的代谢物，及代谢过程，得到以下信息：

4-硝基苯甲醚在体内的代谢物及代谢过程

代谢物

4-硝基苯酚：4-硝基苯甲醚在体内代谢过程中，主要的代谢物之一是4-硝基苯酚。这是通过脱甲基化反应生成的。

代谢过程

1. 吸收：4-硝基苯甲醚可以通过呼吸道、消化道和皮肤等途径被吸收进入体内。

2. 分布：吸收后，4-硝基苯甲醚在体内分布于血液、肝脏、肾脏和肺等组织。

3. 代谢：

- 还原反应：4-硝基苯甲醚在体内可以通过还原反应生成4-硝基苯酚和4-氨基苯酚。这些代谢物可以进一步与葡萄糖醛酸或硫酸结合，形成结合物。

- 氧化反应：4-硝基苯甲醚还可以通过氧化反应生成其他代谢物，这些代谢物也可以与葡萄糖醛酸或硫酸结合。

4. 排泄：4-硝基苯甲醚及其代谢物主要通过尿液排出体外，部分也可以通过粪便和呼气排出。

总结

4-硝基苯甲醚在体内的主要代谢物包括4-硝基苯酚和4-氨基苯酚，这些代谢物通过还原和氧化反应生成，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合后排出体外。

Step 4：因此进一步对4-硝基苯酚进行按上述步骤进行评估。

输入指令：请按照以上格式，提供4-硝基苯酚的报告

得到4-硝基苯酚的信息如下：

化学信息

中文名称：4-硝基苯酚、对硝基苯酚

英文名称：4-Nitrophenol、p-Nitrophenol

化学结构式：4-硝基苯酚的化学结构式为对位硝基（-NO₂）取代的苯酚。

CAS号：100-02-7

分子式：C₆H₅NO₃

分子量：139.11

毒理信息

急性毒性：

- 大鼠经口 LD₅₀：250 毫克/公斤

重复剂量毒性：目前没有可用的重复剂量毒性数据。

致癌性：4-硝基苯酚被国际癌症研究机构（IARC）分类为 2B 类致癌物，即对人类可能致癌。

基因毒性：

- DNA损伤：大肠杆菌50μmol/L

- DNA抑制：人成纤维细胞1mmol/L

- DNA加合物：大肠杆菌50μmol/L

- 基因转化和有丝分裂重组：酿酒酵母21mmol/L

生殖毒性：目前没有可用的生殖毒性数据。

ICH M7分类

根据 ICH M7 指南，4-硝基苯酚的基因毒性试验结果为阳性，且被分类为2B类致癌物，因此应被归类为第二类。该类杂质是指已知具有致突变性且致癌性未知或可能的杂质。

Step 5: 同样检索4-硝基苯酚的毒理数据，并通过已知获得的文献信息修正毒理数据。

指令：https://echa.europa.eu/da/registration-dossier/-/registered-dossier/13676/7/8, https://www.inchem.org/#/search?rpp=12&p=1&f=Cas_ALL_ss%5B%2225154-55-6%22%5D 请读取以上信息，重新提供

说明：该步骤可能同样需要多次，需要诱导AI去读对文献内容，甚至需要截取文献的内容进行沟通，最终获得如下信息：

化学信息

中文名称：4-硝基苯酚、对硝基苯酚

英文名称：4-Nitrophenol、p-Nitrophenol

化学结构式：4-硝基苯酚的化学结构式为对位硝基（-NO₂）取代的苯酚。

CAS号：100-02-7

分子式：C₆H₅NO₃

分子量：139.11

毒理信息

急性毒性：

- 大鼠经口 LD₅₀：250 毫克/公斤

重复剂量毒性：

- 大鼠经口 NOAEL（无观察到不良效应水平）：25 毫克/公斤/天

- 小鼠经口 NOAEL（无观察到不良效应水平）：250 毫克/公斤/天（最高剂量测试）

致癌性：4-硝基苯酚在大鼠和仓鼠中未观察到致癌效应。美国环境保护署（EPA）尚未对4-硝基苯酚的潜在致癌性进行分类。在一项为期18个月的小鼠皮肤致癌性研究中，未发现与处理相关的肿瘤发生增加。

基因毒性：4-硝基苯酚在体外基因突变试验中结果为阴性，无论是在有或无代谢激活的情况下，因此不需要进行基因毒性的分类。

生殖毒性：目前没有可用的生殖毒性数据。

ICH M7分类

根据 ICH M7 指南，4-硝基苯酚的基因毒性试验结果为阴性，且无致癌性，因此应被归类为第五类。该类杂质是指无警示结构，或虽有警示结构但有充分的数据证明无致突变性或无致癌性的杂质。

Step 6：通过以上系列的数据检索及修正，已得到4-硝基苯甲醚与4-硝基苯酚的毒理数据及4-硝基苯甲醚的代谢过程，因此需将以上内容进行逻辑推理。

输入指令：请根据以上内容，按上述格式总结4-硝基苯甲醚及4-硝基苯酚的信息，并根据代谢物4-硝基苯酚的毒性将4-硝基苯甲醚按照ICH M7进行分类，同时计算4-硝基苯酚的PDE，请注意体重调整因子为50kg，并请将以上过程及最终结论形成《4-硝基苯甲醚及4-硝基苯酚毒理信息报告》。

最终得到以下报告：

4-硝基苯甲醚及4-硝基苯酚毒理信息报告

一

介绍

4 - 硝基苯甲醚（4 - Nitroanisole）和 4 - 硝基苯酚（4 - Nitrophenol）是常见的化学物质，在化工、医药等领域有着广泛的应用。然而，随着对其安全性研究的深入，其毒理性质逐渐受到关注。本报告对 4 - 硝基苯甲醚及 4 - 硝基苯酚的化学信息、毒理信息进行了详细阐述，并结合 4 - 硝基苯酚的毒性对 4 - 硝基苯甲醚的基因毒性分类进行了评估，同时计算了 4 - 硝基苯酚的 PDE 值，旨在为相关研究和应用提供科学依据。

二

4 - 硝基苯甲醚的化学信息

（一）基本信息

中文名称：4 - 硝基苯甲醚、对硝基苯甲醚、对硝基茴香醚

英文名称：4 - Nitroanisole、p - Nitroanisole

化学结构式：对硝基苯甲醚的化学结构式为对位硝基（-NO₂）和甲氧基（-OCH₃）取代的苯环

CAS 号：100 - 17 - 4

分子式：C₇H₇NO₃

分子量：153.14

三

4 - 硝基苯甲醚的毒理信息

（一）急性毒性

- 大鼠经口 LD₅₀ ：2600 毫克/公斤

- 小鼠经口 LD₅₀ ：1710 毫克/公斤

（二）重复剂量毒性

目前没有可用的重复剂量毒性数据。

（三）致癌性

4 - 硝基苯甲醚被国际癌症研究机构（IARC）分类为 2B 类致癌物，即对人类可能致癌。

（四）基因毒性

- 细菌突变试验（Ames 试验）：4 - 硝基苯甲醚在鼠伤寒沙门氏菌的 Ames 试验中结果为阳性。

- DNA 修复试验：在枯草芽胞杆菌的 DNA 修复试验中结果为阳性。

（五）生殖毒性

目前没有可用的生殖毒性数据。

四

4 - 硝基苯酚的化学信息

（一）基本信息

中文名称：4 - 硝基苯酚、对硝基苯酚

英文名称：4 - Nitrophenol、p - Nitrophenol

化学结构式：4 - 硝基苯酚的化学结构式为对位硝基（-NO₂）取代的苯酚

CAS 号：100 - 02 - 7

分子式：C₆H₅NO₃

分子量：139.11

五

4 - 硝基苯酚的毒理信息

（一）急性毒性

- 大鼠经口 LD₅₀ ：250 毫克/公斤

（二）重复剂量毒性

- 大鼠经口 NOAEL（无观察到不良效应水平）：25 毫克/公斤/天

- 小鼠经口 NOAEL（无观察到不良效应水平）：250 毫克/公斤/天（最高剂量测试）

（三）致癌性

4 - 硝基苯酚在大鼠和仓鼠中未观察到致癌效应。美国环境保护署（EPA）尚未对 4 - 硝基苯酚的潜在致癌性进行分类。

（四）基因毒性

4 - 硝基苯酚在体外基因突变试验中结果为阴性，无论是在有或无代谢激活的情况下，因此不需要进行基因毒性的分类。

（五）生殖毒性

目前没有可用的生殖毒性数据。

六

4 - 硝基苯甲醚基因毒性分类评估

4 - 硝基苯甲醚的代谢物为 4 - 硝基苯酚，而 4 - 硝基苯酚没有致癌性和基因毒性。根据 ICH M7 指南，结合 4 - 硝基苯酚的毒性数据，4 - 硝基苯甲醚的基因毒性分类应为第五类。该类杂质是指无警示结构，或虽有警示结构但有充分的数据证明无致突变性或无致癌性的杂质。

七

4 - 硝基苯甲醚在体内的代谢物及代谢过程

（一）代谢物

4 - 硝基苯酚：4 - 硝基苯甲醚在体内代谢过程中，主要的代谢物之一是 4 - 硝基苯酚，通过脱甲基化反应生成。

（二）代谢过程

1. 吸收：4 - 硝基苯甲醚可以通过呼吸道、消化道和皮肤等途径被吸收进入体内。

2. 分布：吸收后，4 - 硝基苯甲醚在体内分布于血液、肝脏、肾脏和肺等组织。

3. 代谢：

- 脱甲基化反应：4 - 硝基苯甲醚在体内通过脱甲基化反应生成 4 - 硝基苯酚，由细胞色素 P450 系统催化。

- 还原反应：4 - 硝基苯酚可进一步通过还原反应生成 4 - 氨基苯酚。

- 结合反应：4 - 硝基苯酚和 4 - 氨基苯酚可与葡萄糖醛酸或硫酸结合，形成结合物。

4. 排泄：4 - 硝基苯甲醚及其代谢物主要通过尿液排出体外，部分也可通过粪便和呼气排出。

八

4 - 硝基苯酚的 PDE 计算

根据提供的信息，4 - 硝基苯酚的 NOAEL 为 25 毫克/公斤/天。PDE 的计算公式如下：

PDE=NOAEL×BWUFs

其中：

NOAEL ：25 毫克/公斤/天
BW ：50 kg
UFs ：F1 × F2 × F3 × F4 × F5

假设：

F1：5（大鼠）
F2：10（个体差异）
F3：1（长期研究）
F4：1（无严重毒性）
F5：1（NOAEL）

计算过程如下：

因此，4 - 硝基苯酚的 PDE 为 25 毫克/天。

九

结论

本报告对 4 - 硝基苯甲醚及 4 - 硝基苯酚的化学信息和毒理信息进行了详细阐述，结合 4 - 硝基苯酚的毒性对 4 - 硝基苯甲醚的基因毒性分类进行了评估，并计算了 4 - 硝基苯酚的 PDE 值。研究结果表明，4 - 硝基苯甲醚的基因毒性分类应为第五类，4 - 硝基苯酚的 PDE 为 25 毫克/天。这些研究结果为相关领域的安全评估和风险管理提供了科学依据。

评估总结

本次在评估中采用以AI的信息检索为主，通过人工导向进行逐步推理，由于首次进行，AI未进行训练，需要有耐心，并且需要不断提醒也获得准确信息。

感想1：可以快速获得基础信息。

感想2：可以快速获得格式和模型。

感想3：不需要人工整理，直接输出报告。

感想4：不能完全依赖AI，有很多专业网站是AI检索不到，甚至专业信息不能被准确读取，或者说还需要人工引路。

感想5：前后需要对比，说不定被修正的数据会回到原点。

感想6：AI是无法提供情绪价值的，但可以减少简单的人工获取数据时间。

感想7：毒理学家是否不需要考证了？直接使用AI？

感想8：如果哪天我下岗了，可能是被AI打败的…………！

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