Nature Portfolio | 绘制面向中国患者的肝癌分子图谱

肝癌在中国发病率、死亡率居高不下。最近的一项大样本深层全基因组研究揭示了中国人群肝细胞癌的特性与演化特征。

肝癌对全球人类的生命健康构成了严重威胁，而在中国，这一问题更为突出。Credit: SEBASTIAN KAULITZKI/SCIENCE PHOTO LIBRARY/GETTY

肝癌是全球高发的恶性肿瘤，也是全球第四大癌症死亡原因，最常见的肝癌类型是肝细胞癌 (HCC)，约占病例的 90%1，导致其发生的主要风险因素为乙肝和丙肝病毒感染。全球确诊的肝细胞癌（HCC）病例中，超过一半在中国。然而既往针对癌症的基因组学研究虽然覆盖了肝癌，但是病例主要来自欧美与日本，不能很好地反映中国患者人群的流行病学特征。

为了填补这一空白，北京大学、海军军医大学、杜克-新加坡国立大学医学院与和瑞基因的研究团队联合开展了中国肝细胞癌图谱（CLCA）项目，对来自中国不同地区的肝细胞癌患者肿瘤组织进行了深度全基因组测序，确定了癌变组织中的928万个体细胞突变。该研究于2024年2月14日发表在《自然》杂志上2。

研究人员选取的样本采集自494位中国患者，其中86.4%为男性，13.6%为女性。根据统计，这些患者中乙肝感染率高达94.5%，丙肝感染率则只有2.6%，此外有36.8%的患者抽烟，26.7%的患者饮酒。从组成上来看，该项目的流行病学特征与之前欧美与日本的研究差异巨大。在国际癌症基因组联盟主导的全基因组泛癌分析（PCAWG）里，只有30.6% 的肝癌与乙肝相关。

此外，相较于之前的研究，这项新的研究采用了更深的测序深度（即测序得到的碱基总量是目标基因组大小的120倍），平均测序深度达到120×，而PCAWG采用的测序深度为40×，这让研究人员能够精确地捕获那些更罕见的基因组变异事件。

根据这些测序数据，研究人员鉴定出大量与肝细胞癌相关的新的分子水平标记，包括引发癌症发展和进展的关键基因突变（即潜在驱动事件），以及癌细胞中特定区域发生的特殊突变模式（即突变印记）。

潜在驱动事件有可能发生在基因的编码区或非编码区。本研究综合多种算法，鉴定出大量新的肝癌潜在驱动事件。对于前者，研究人员鉴定出23个编码驱动因子，其中6个此前未被描述。研究人员还发现了31个非编码驱动事件，只有3个曾被报道， 该结果提示现有研究对肝癌非编码区的探究仍十分有限。

在这项研究新发现的5种突变印记中，一种编号为SBS-H8的单碱基替换印记显得尤为重要。在这次研究的所有肿瘤里，高达57.1%含有该突变印记，亚克隆分析也显示该突变出现于肝细胞癌的早期演进过程中，这提示它可能对中国肝细胞癌患者有着较大的影响。

此外，研究人员还分析了这次采样队列中肝癌细胞中发生的不同类型的基因组变异事件，发现乙肝病毒可以与宿主基因组整合形成染色体外DNA，显著提高临近驱动基因的拷贝数和表达水平。这项发现丰富了我们对乙肝病毒相关肝癌演化模式的理解。

总体而言，该研究绘制了中国肝细胞癌患者人群的基因组变异特征全景图谱，为我们深入了解肝细胞癌的发生与演进的机制提供了宝贵的资料，也为个性化基因诊断治疗技术的开发打下了坚实的基础。

参考文献：

Llovet, J.M., Kelley, R.K., Villanueva, A. et al. Nat Rev Dis Primers 7, 6 (2021). https://doi.org/10.1038/s41572-020-00240-3

Chen, L., Zhang, C., Xue, R. et al. Nature 627, 586–593 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07054-3

Nature

DOI:10.1038/s41586-024-07054-3

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Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas

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