只需一招,药物溶剂的干燥过程成功率大大提升!

2024-02-20 15:26:59 赛默飞智能制作与过程分析


许多制药过程都有一个关键阶段,即完全或部分去除产品或中间体中的一种或多种溶剂。所需的干燥过程可以在各种工艺容器中进行,包括真空干燥器、盘式干燥器和旋转干燥器。

过去只是简单地通过取样进行实验室分析,以衡量干燥过程是否成功。原料药 (API) 或中间体中的有机溶剂浓度通过气相色谱法检测;残留水量则通常通过卡尔·费歇尔 (Karl Fischer) 滴定法检查。残留溶剂的量通过干燥失重 (LOD) 确定。如果样品未能通过一种或多种溶剂的 LOD 测试,则必须重新开始干燥过程。如果在真空条件下进行干燥,则可能会出现 API 取样和重新启动干燥器等方面的其他复杂情况。

这种可能性会导致干燥时间的增加,以避免无法通过 LOD 测试。然而,由此也会产生其他过程方面的问题。因为在生产制造中, 干燥阶段通常是一个限制速率的步骤,所以增加干燥时间会对生产周期产生不利影响。在许多情况下,克服这一瓶颈的唯一方法是花费大量的成本来提高干燥能力。

因此在大多数情况下,产品会出现过度干燥的情况。这会进一步导致下游出现生产问题,并且对最终产品的晶型产生破坏性影响的可能性也有所增加。

PAT 倡议     

2004 年,联邦药品管理局提出的过程分析技术 (PAT) 倡议将重点放在过程分析技术的实施上,以加深制药行业对过程的理解。显然,干燥过程是重要的研究对象,PAT 团队开始着手探索适用于连续过程分析的技术。

质谱技术的优势    

相比之下,使用过程质谱仪分析气体在取样和数据处理方面都具有简单易行的优势,这包括:

1

从产品上方的顶部空间取样,确保有效检测干燥器内产品挥发出来的溶剂的浓度,并有助于避免因产品的非均质性而导致的问题。

2

在干燥器出口处(真空抽吸管线或出口空气管线)收集样品简单且直接,只需要一个SwagelokTM型连接件、一根样品伴热管线和一个颗粒物过滤器。

3

在高真空(通常为10-5 - 10-6mbar)下运行,使真空干燥过程中的取样非常方便易行。

4

通过质谱仪进行空气泄漏检测或氦气泄漏检测,确认干燥器的真空完整性。

5

使用质谱仪离子源中分子的裂解规律(作为有效的“指纹”) 简化复杂混合物的分析工作; 例如,图1为正丙醇的裂解规律,图2则为异丙醇的裂解规律。

图 1:Thermo Scientific GasWorks 软件生成的

正丙醇裂解规律

图 2:Thermo Scientific GasWork 软件生成的

异丙醇裂解规律

在干燥过程中使用气体分析质谱仪能够获取许多有用的数据和信息,尽管如此,随着时间的推移,许多用户遇到了问题。这些问题分为三大类:

1

质谱分析仪的污染问题。

2

取样压力范围大的问题。

3

将质谱数据转换为浓度数据的问题。

图 3:Thermo Scientific™ Prima PRO 过程质谱仪

Prima PRO 过程质谱仪为干燥器过程监测和控制提供了极佳的在线测量精度和稳定性。其容错的设计与延长的维护间隔以及简化的维护程序完美结合,可有效避免以上问题,确保分析仪的最大可用性。

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