盘点 | 2023年68篇CNS大小刊关于RTCA都发了点啥？

年

度

NEWS

高级别浆液性卵巢癌的生存率很低，因为它很容易出现化疗耐药，因此需要深入认识发病机理从而开发新疗法。研究人员在几种临床前模型中发现了干扰素-ε（IFNε）的抗肿瘤活性。

深入研究发现IFNε 的抗肿瘤活性机制包括对肿瘤细胞的直接作用，以及激活抗肿瘤免疫。IFNε 激活了抗肿瘤 T 细胞和自然杀伤细胞，阻止了髓系源性抑制细胞和调节性 T 细胞的聚集和激活。因此，IFNε抗肿瘤作用是卵巢癌潜在新疗法的关键点。

有效的 T 细胞免疫监视和癌症免疫疗法需要合理分配代谢资源，来维持高能耗免疫过程。研究者发现天冬酰胺（Asn）对 CD8+ T 细胞的限制在 T 细胞活化后的活化期（早期）和分化期（晚期）产生了相反的作用。在早期阶段，Asn 限制抑制了活化和细胞周期。而在分化过程中，Asn 限制迅速激活核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2），减少了葡萄糖和谷氨酰胺的总体消耗，但增加了细胞内核苷酸以促进增殖，从而重塑了新陈代谢程序，赋予 CD8+ T 细胞强大的增殖和效应功能。该研究揭示了Asn是一个关键的代谢节点，它引导应激信号传导以塑造T细胞的代谢能力和效应功能。

研究者利用条件性 "开关 "小鼠模型评估了抑制CD3ζ 链三个 ITAM活性 对 TCR 信号传导和 T 细胞效应应答的影响。意想不到的是，研究者发现表达失活CD3ζ ITAMs（6F-CD3ζ）的TCRs的T细胞对低亲和力配体和高亲和力配体的分辨能力下降，导致对低亲和力配体的信号转导和细胞因子反应增强，这是因为CD3ζ ITAMs具有以前未被发现的抑制功能。表达 6F-CD3ζ 的 T 细胞对表达低亲和性配体的实体瘤显示出更强的细胞裂解活性，为 TCR 介导的癌症免疫疗法找到了一种新的反常规方法。

OT1-6F对低亲和力OVA肽段V4的杀伤增强

神经母细胞瘤是一种极具侵袭性的儿科癌症，通常治疗采用传统的化疗、手术和放疗，但患者复发率高而且对化疗容易耐药。另外，该癌症的低突变负荷与低MHC表达，使其难以用免疫疗法治疗。宾夕法尼亚大学儿童医院研究小组开发出一种能特异性识别PHOX2B肽段（(QYNPIRTTF)）的以肽为中心的PC-CAR 10LH，并证实这些PC-CAR 10LH能识别由A9血清学交叉反应组的多种HLA等位基因呈现的PHOX2B抗原，这表明他可以治疗全球近46.7%的高危神经母细胞瘤患者。

研究者通过多组学方法进行分析，发现PC-CAR 对交叉反应型 pHLA 的高亲和力识别需要呈现特定的肽骨架，其中肽的微结构调整对于高亲和力复合物的形成和 CAR T 细胞杀伤至关重要。这个研究结果也为设计 CAR 提供了一个分子蓝图，它能在不同 HLA 的背景下对肿瘤相关抗原进行最佳识别，同时最大限度地减少与自身表位的交叉反应。

PC-CAR T（10LH.BBz CA R T）体外杀伤HLA-A*24:03 神经母细胞瘤细胞系 SK-N-DZ