新发现！USP47 带来自身免疫疾病和肿瘤免疫治疗新途径

2023 年 12 月，上海交通大学医学院邹强研究员、上海交通大学附属瑞金医院肛肠外科赵任教授、山东中医药大学中医药创新研究院李霞教授和河北大学附属医院倪志宇教授作为共同通讯作者，深圳先进技术研究院王爱婷和上海交通大学附属瑞金医院黄海燕博士作为第一作者，在 The Journal of Clinical Investigation 发表了“USP47 inhibits m⁶A-dependent c-Myc translation to maintain regulatory T cell metabolic and functional homeostasis”的研究论文，阐述 USP47-YTHDF1-cMyc 通过调控糖酵解过程维持 Treg 细胞稳态的关键作用机制，为自身免疫疾病和肿瘤免疫治疗提供了新的干预靶点和策略。

Treg 细胞功能的完整性与细胞代谢相互交织；然而，调节 Treg 代谢的机制仍不清楚。在本研究中，研究人员发现去泛素化酶 USP47 可以抑制 RNA N⁶ - 甲基腺苷(m⁶A) 阅读器 YTHDF1 介导的 c-Myc 基因翻译，从而维持 Treg 细胞的代谢和功能稳态。在结直肠癌和胃癌患者中，USP47 与肿瘤浸润 Treg 细胞特征呈正相关。USP47 的缺失损害了体内 Treg 的稳态和功能，导致炎症疾病的发展，另一方面可提高 T 细胞抗肿瘤免疫反应。临床表征相关的 Treg 细胞 USP47 基因下调触发 c-Myc 蛋白的积累，进而加剧了高糖酵解。机制上讲，USP47 通过抑制 YTHDF1 泛素化，从而减弱 YTHDF1 与翻译起始机制的关联，进而降低基于 m⁶A 的 c-Myc 基因翻译效率。这一研究结果揭示了 USP47 指导 m⁶A 依赖的代谢程序来协调 Treg 的稳态，并提出了通过靶向 USP47 在癌症和自身免疫性疾病中进行选择性免疫调节的新方法。

研究人员分析癌症基因组图谱结肠腺癌 (COAD) 数据集中肿瘤浸润 Treg 细胞的基因表达谱，发现在 COAD 患者中 Treg 细胞特征和 USP47 表达之间存在显著正相关，进而使用来自人类结直肠癌组织样本的 Treg 细胞进行定量逆转录 PCR (qRT-PCR) 分析来验证这一发现。随后，通过条件性敲除小鼠及肿瘤模型建立等手段，证实 USP47 缺失可破坏 Treg 细胞稳态和功能。