2023-12-19 21:03:57, 钟旭 艾杰尔-飞诺美(Agela & Phenomenex)
整合素
整合素作为细胞表面黏附受体超家族成员,通常介导细胞-细胞和细胞-细胞外基质间黏附和信号传递。其由两个非共价连接的异质二聚体α和β亚基组成,参与细胞增殖、调亡、迁移、侵袭、转化、血管生成以及肿瘤侵袭和转移等过程的调节。其中,整合素αvβ6是由αv和β6亚基构成的上皮特异性整合素,在健康成人上皮中不表达或低表达,但在胚胎发生、组织修复等过程中表达增加,并且与肿瘤进展密切相关。
大量国外研究报道了整合素αvβ6在口腔癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等多种肿瘤中显著表达,并与肿瘤恶性进展相关。因而这些特征使其成为肿瘤成像和治疗的潜在靶点。
偶联药物
核药(或称放射性药品)是指含有放射性核素,用于医学诊断和治疗的一类特殊制剂。BBC Research数据显示,2020年全球核药市场规模在93亿美元左右,其中诊断类药物占据主要市场,规模达到77.15亿元,占比83.4%;而治疗性核药受限于上游核素产能,以及更为严格的审批流程和使用条件,仅占比16.6%。未来随着治疗性核药审批流程的不断优化,临床应用范围的持续扩大,核药诊疗一体化的推进,治疗性核药预计将表现出更高的弹性。
随着抗体偶联药物 (Antibody−Drug Conjugates, ADCs) 和多肽偶联药物 (Peptide−Drug Conjugates, PDCs) 的兴起,过往非靶向抗癌药物因缺乏目标选择性而表现出系统性脱靶毒性,进而带来严重的副作用的问题有望得到解决。同样,传统核药的靶向性很差,其高能射线对人体正常细胞也具有杀伤作用,从而引起严重的毒副作用。为解决这一问题,放射性核素偶联药物 (Radionuclide Drug Conjugates, RDC) 也在传统核素的基础上发展起来,同ADC和PDC药物一样,RDC基本结构也是由配体、连接子和核素三部分组成,不同之处在于核素部分需要采用螯合剂的形式结合放射性同位素,常用的核素螯合剂主要包括DOTA、TETA和NOTA等。
近年来,整合素αvβ6不仅作为癌症治疗靶点受到越来越多关注,同时也可作为肿瘤成像的潜在靶点。在相关研究中,科研人士为我们展示了一种以整合素αvβ6为靶点兼具诊断和治疗的PDC药物(Figure 1),在该药物的设计上,包含了四个关键部分:
01
对整合素αvβ6具有高亲和力的靶向肽结构 (αvβ6-BP: PEG28-NAVPNLRGDLQVLAQRVART-PEG28);
02
可裂解连接子maleimide-PEG2-valine-citrulline-para-aminobenzylcarbamate (Mc-PEG2-Val-Cit-PABC);
03
毒素小分子甲基澳瑞他汀E (Monomethyl Auristatin E, MMAE);
04
用于成像诊断的64Cu核素与DOTA的络合物。
体外试验表明,[64Cu]PDC-1对整合素αvβ6具有良好的靶向亲和力,细胞内化作用,以及37℃人体血浆条件下的高度稳定的细胞毒性。同时小鼠体内的生物分布及PET/CT成像则显示了[64Cu]PDC-1在整合素αvβ6高表达肿瘤部位的可视化聚集,良好的药代动力学特征:快速的血液清除和肾脏排泄。DX3puroβ6(αvβ6+)肿瘤小鼠模型的体内研究也显示,相比于对照组,[64Cu]PDC-1将总生存率提高了2倍以上。该成果为接下来一系列靶向整合素αvβ6的癌症诊断和治疗研究提供了良好的基础。
[64Cu]PDC-1合成路线及HPLC分析/纯化方案
HPLC solvent gradient method.
HPLC Solvent Gradient
Time (min)
%
Acetonitrile
% Water with 0.05% TFA
09912991328119
Figure S6. HPLC chromatogram of DOTA-2 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 17.17 min; UV: 220 nm.
Figure S10. HPLC chromatogram of [64Cu]2 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 17.74 min; γ-detector.
Figure S14. HPLC chromatogram of NH2-PDC-1 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 19.13 min; UV: 220 nm.
Figure S16. HPLC chromatogram of DOTA-PDC-1 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 19.02 min; UV: 220 nm.
Figure S20. HPLC chromatogram of [64Cu]PDC-1 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 19.71 min; γ-detector.
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毛细管柱可以提高灵敏度
填料特性
参考文献:
[1]Hausner, S. H.; Bold, R. J.; Cheuy, L. Y.; Chew, H. K.; Daly, M.E.; Davis, R. A.; Foster, C. C.; Kim, E. J.; Sutcliffe, J. L. Preclinicaldevelopment and first-in-human imaging of the Integrin αvβ6 with [18F]αvβ6-binding peptide in metastatic carcinoma. Clin. Cancer Res.2019, 25, 1206−1215.
[2]Ryan A. Davis; Tanushree Ganguly; Rebecca Harris; Sven H. Hausner; Luciana Kovacs; Julie L. Sutcliffe. Synthesis and Evaluation of a Monomethyl Auristatin E─Integrin αvβ6 Binding Peptide–Drug Conjugate for Tumor Targeted Drug Delivery. J. Med. Chem. 2023, 66, 9842−9852.
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