2023-12-11 14:59:56, 生物医药市场部 1有限公司
近日,2023第五届CMC-China分会场——小分子创新药开发与合作论坛上,微谱化学药研发技术负责人常红女士受邀发表演讲,为参会观众带来了有关《药品研发上市中E&L研究的作用和趋势》的专题分享。
▲常红老师演讲现场 图源:药融圈
药品研发上市中
E&L研究的作用和趋势
—常红
微谱生物医药研发及实验室服务
化学药研发技术负责人
个人简介:常红老师毕业于同济大学,拥有近10年药包材、组件、器具相容性研究及元素杂质研究经验。熟稔国内外相容性研究相关指导原则与法规要求,如USP1663/1664、665/1665、PQRI、BPOG、ICHM7、ICHQ3、国内4大相容性指导原则等。曾参与并负责的相容性研究项目超2000个,凭借对国内外审评审批要求的精准洞察,成功推动了200余个项目的国内外申报。结合丰富的研究策略经验与先进的LCMSMS、GCMS、ICPMS等技术平台,服务客户包括北生研、齐鲁制药、扬子江药业、长春生物、宜昌人福、桂林南药等。
LECTURE
一
E&L在药品研发中的作用
药品在其全生命周期内,会接触到诸多不同类型的包装材料和容器。伴随着药品生产、存储、流通和使用,药包材中的有毒有害物质迁移至药品中或是药品的活性成分被包材吸附,这些都会影响药物的安全性和有效性。
相容性研究目的就是确保药品在整个生命周期内接触到的所有材料、组件或者容器等不会有浸出物影响其质量,避免对患者的生命健康产生安全隐患。
当前的药包材相容性研究主要分为两大类:一是可提取物和浸出物研究(E&L);二是吸附研究。
在药品研发中应当尽早启动药包材的E&L研究,以防因包材筛选、更换包材和组件以及生产工艺变更等因素影响产品上市。常红老师建议,仿制药需要在处方工艺阶段(中试或者工艺验证)启动E&L研究,新药可以在临床前研究阶段启动该项研究。
二
E&L研究审评要求进展
1.国内外法规和指导原则
目前,国内外已经发布了多则药包材E&L研究相关法规和指导原则。
2.审评技术要求进展
从发展趋势来看,监管机构对药包材E&L的审评要求正在经历愈发严格的过程:从只需有稳定性样品检测数据,到目标物测试法,再到目标物测试+未知物扫描法,再到标准化方法,出现了提取方式定制化、更全面的分析方法、更合理的识别未知物以及更合理的安全性评估。
三
E&L研究技术要点
一般来说,E&L研究流程包括两个阶段:一是可提取物研究阶段,包括可提取物试验和初步毒理评估,通过半定量方法针对包材进行研究试验,以了解包材中有哪些元素/有机物有检出;二是浸出物研究阶段,主要包括方法学验证、浸出物测试以及最终安全性评价,通过定量方法针对药品进行测试试验,以准确测试出目标浸出物的含量。
对可提取物研究中超过AET的未知物进行鉴定,并通过文献和数据库检索的方式进行毒理评估,确定潜在浸出物,是E&L研究中最重要和最困难的工作。
在此,常老师提出了E&L研究中的五大要点:
要点1:提取条件设计
影响提取的因素主要有三个,一是溶液组成,主要考察pH值、极性和非极性、离子强度、官能团、增溶剂等;二是接触方式,包括存储方式、运输方式、使用过程等;三是温度时间,主要包括存储条件、运输条件、使用条件、终端灭菌等。
提取实验中,提取溶剂一般有酸、碱、药液/模拟药液、醇/正己烷等,提取条件设计可以是终端灭菌(玻璃瓶、软袋)、加热震荡提取等;从提取方式看,一般方式有剪碎浸泡(软袋、塑瓶)、灌装提取等。
要点2:高灵敏的分析方法
针对不同的物质,我们可以采用不同的仪器设备和分析方法进行测试,一般包括:
要点3:分析评价阈值AET的设定
AET是指从 安全性阈值(SCT) 计算并用于潜在毒理学评估的识别阈值。其计算公式如下:
AET(μg/容器)=SCT(μg/天)÷每日最大给药量(容器/天)×UF
对超过AET的可提取物需进行鉴别或结构确认和半定量分析,初步毒理学评估以判断该物质是否对人体有害。
要点4:未知物鉴定
为未知物进行鉴定,需要有HS-GC/MS、GC-MS、UPLC-MS/MS、UPLC-Q-TOF等精密仪器的全扫,也要有强大数据库做支撑,仅靠商业数据库是有其局限性的。此外,还需要专业的质谱解析专家以专业理论为基石从源头分析。
要点5:毒理学评估
浸出物研究除了关注可提取物中MoS<1.0的物质外,还可以结合产品材料本身或加工过程中的添加剂、原材料信息,根据可提取物在相关法规中的受关注度,选取合适的可提取物作为目标物进行浸出物研究,以完善包装材料系统的安全性评价结果。
四
E&L研究的未来展望
随着对药包材领域监管的加强,E&L研究方法的标准化将成为未来发展的一个重要趋势。
从分析方法的广度和覆盖度来看,E&L研究的化合物覆盖面将会更加广泛,研究方法可响应的化合物数量也会更多;从未知化合物鉴定的准确性来看,随着E&L研究的深入,一方面数据库会更加完善,另一方在专业专家的努力下,从材料源头解析将更为普遍;同时,检测方法的灵敏度还将不断提升,毒理学安全评估的科学性也将得到进一步发展。E&L研究将从更大意义上助力药品研发节约成本并加快进程。
▲ 在场观众认真聆听积极反馈 图源:药融圈
常老师的精彩演讲吸引了在场观众的认真聆听与积极反馈,这也成为微谱在今年CMC-China大会上的又一高光时刻。
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