NK细胞系列（一）：NK细胞的生物学特性

2023-11-25 13:41:05

NK细胞全名为自然杀伤细胞（NK cell，Natural Killer cell），是固有免疫系统的重要组成部分。它们在机体防御中起着关键作用，能够快速识别并清除感染的细胞、肿瘤细胞和受损伤细胞。以下将对NK细胞的生物学特性进行介绍。

NK细胞概述

NK细胞由Herberman在1976年定义为淋巴细胞，具有先天裂解肿瘤细胞的能力，而无需事先致敏。一旦被激活，NK细胞会释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒以及通过死亡受体介导的途径（例如FasL/Fas）触发靶细胞死亡。此外，NK细胞也是趋化因子和细胞因子的有效产生者，如通过分泌干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），在调节适应性免疫反应中具有关键作用。近年来因NK细胞的抗肿瘤的先天作用，基于NK细胞的免疫疗法受到广泛关注。

NK细胞表面分子

NK细胞具有多种表面分子，包括受体和配体，这些分子在调节其功能和与其他细胞相互作用中发挥关键作用。经典和非经典的主要组织相容性复合体（MHC）I类分子存在于正常细胞上，可以被NK细胞表达的抑制或激活受体识别。抑制受体和激活受体之间的信号传导平衡对NK细胞的激活和作用进行调节。以下是一些主要的表面分子：

激活性受体包括NKG2D（自然杀伤细胞组蛋白2家族成员D）、DNAM-1（DNAX辅助分子-1）、CD16（也称为FcγRIIIA）等。抑制性受体包括KIRs（杀伤细胞抑制受体）、NKG2A（自然杀伤细胞组蛋白2家族成员A）、KLRG1（杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1）等。

图1：NK细胞表面受体及其相应的配体

NK细胞激活抑制

自然杀伤（NK）细胞表达多种具有激活或抑制功能（或两者兼而有之）的受体，通过这些受体的信号输入的平衡决定了对靶细胞的细胞毒性的耐受性或激活。通常情况下，MHC分子递呈的自身多肽被NK识别，并提供抑制性信号，有效阻止了NK对自身健康组织的攻击，一般称之为“自我耐受”（self-tolerance）。

NK细胞的识别包括“丢失自我”（missing-self）和“诱导自我”（induced-self）模式。一旦NK细胞被激活，就会释放穿孔素和颗粒酶，分别穿透细胞质膜并触发细胞凋亡。正常情况下，MHC-I类分子几乎在每个健康细胞上都有表达，存在于健康细胞表面的MHC分子作为抑制性受体的配体，帮助建立NK细胞的自我耐受性。然而，肿瘤细胞的MHC-I类分子或其他识别相应配体的抑制受体的减少或缺乏，被NK细胞识别为“非自我”。肿瘤细胞会下调MHC I分子的表达，以逃避细胞毒性CD8+T细胞的监测，使得对NK细胞的抑制信号减弱。因此，当NK细胞遇到这类减少或缺乏MHC-I类分子的异常细胞时，抑制信号的减弱/丢失会导致NK细胞活化，从而引发裂解攻击。因此，NK细胞会通过所谓的“自我丢失”机制被激活，并杀死肿瘤细胞。

图2：NK细胞通过平衡信号对病毒感染和转化细胞产生应答

另一种基于受体-配体相互作用的触发NK细胞激活的主要机制被称为“诱导自我”机制。一些激活受体包括NKG2D和激活杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRs），识别其相应的相互作用的“诱导自我”配体。这些配体在正常细胞中不常见，但在肿瘤细胞上高度表达。

因此，NK细胞可以通过这些“自我丢失”和“诱导自我”的方式调节免疫反应，它们共同维持着机体的免疫平衡和组织稳态。NK细胞在激活受体的影响下被激活，并通过NK细胞介导的细胞毒性直接或通过促炎细胞因子介导的杀伤作用间接消除靶细胞。

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