药物及其他化合物在多种有机溶剂中的溶解度预测法

背景

反应、分离和处方开发过程中溶剂的选择十分重要，Abraham方程提供了一种药物和其他化合物在多种有机溶剂中（约85种）溶解度的预测方法，为研发工作者提供溶剂选择的数据支持，降低研究成本。本文通过几种化合物的溶解度预测实例，为大家介绍Abraham方程的运用过程。

Abraham方程基本介绍

式中：

Ps为水-溶剂之间的分配；

Ss是溶质在溶剂中的溶解度；

Sw是溶质在水中的溶解度的；

c、e、s、a、b、v、l为溶剂系数，由溶剂的性质决定，不同溶剂的系数参见下表（表1）；

E、S、A、B、V、L为Abraham溶剂化参数，由溶质的性质决定，各参数具体含义如下：

• E为溶质过量摩尔折射率，单位为(cm3mol-1)/10；E的几种计算方式：

案例

5种研究化合物：Apocynin、Diapocynin、Dehydrodivanillin、Dehydrodi(Methyl Vanillate)、Vanillin。

4种研究溶剂: 从表1中选择4种溶剂作为研究对象，分别为Propan-1-ol（正丙醇）、Toluene（甲苯）、 Butanone（丁酮） 、1,2-dichloroethane (12DCE)（1,2 二氯乙烷）。

Vanillin 的Abraham溶剂化参数可从M.H. Abraham 教授建立的药物化学数据库中直接获取。然而，数据库中不包含Apocynin、Diapocynin、Dehydrodivanillin、Dehydrodi(Methyl Vanillate)，需要通过其他途径获取溶剂化参数。

采用EPA摇瓶法测定了辛醇对水的分配系数。按照该方法，先将水的pH调至3.0，然后将测试化合物溶解在辛醇相中，并与水相振荡，使测试化合物上的酚羟基不电离。得到的溶解度(mol/L)和log Poct值见下表（表2）。

表2 实验获取的各溶剂中的溶解度

根据公式（1），即可计算出logPs的实验观测值。

根据公式（2）、（3），4种溶剂中的logPs可构建4个方程，另采用logKs构建4个方程，并通过下列公式引入logKw增加拟合方程的数量，采用excel附件“求解器”即可算出各化合物的溶剂化参数，计算值见下表（表3）。

表3  Abraham溶剂化参数

根据公式（2）、（3），结合step1中获得的Abraham溶剂化参数（见表3），以及表1中的溶剂系数，即可计算出logPs以及logKs。

计算值与观测值之间具有一致性，最大预测标准差为0.131个对数单位。

根据step2中获得的logPs值，当logSw已知的情况下，即可由式(1)计算出相应的溶剂中的溶解度。

然而对于非常疏水的化合物，很难确定非常小的水溶性，也很难确定非常大的水-溶剂分配系数。因此，拟在不使用logSw的情况下预测非水溶剂中的溶解度。

以4-碘苯甲酸为例，记录四种溶剂中的溶解度，结合logSw=-4.38转换成logPs值，则可以计算出表1中任意系统的logPs，并将其转换为logSs。拟合结果与观测结果基本一致。

结束语

M. H. Abraham教授建立的药物化学数据库，可以帮助研发工作者无需实验的情况下进行化合物溶解度预测，在无额外工作量的情况下提供溶剂选择的数据支持，目前ACD/Labs已将Absolv计算模块整合到ACD/Percepta软件中，方便研发人员直接调取Abraham溶剂化参数并做出计算，感兴趣的小伙伴们可以动动小手试一试，也期待大家有实际运用的案例与我们分享。不论是用于溶剂溶解能力的预判还是用于工艺后处理的溶剂选择，甚至自建机器学习模型，Abraham溶剂参数和方程都能够给与很好的帮助。