项目文章 | 浙江大学周舟教授团队揭示镉暴露引起帕金森病的机制

2023-11-02 10:51:19, 莲莲看北京青莲百奥生物科技有限公司

近期，浙江大学周舟教授团队在环境科学顶级期刊《Environmental Pollution》（IF=8.9）发表题为“Chronic cadmium exposure induces Parkinson-like syndrome by eliciting sphingolipid disturbance and neuroinflammation in the midbrain of C57BL/6J mice”的研究成果。该研究利用非靶向代谢组学结合非靶向脂质组学检测等技术，揭示了重金属镉暴露诱导的神经毒性对帕金森综合征（PD）的重要影响。该研究由青莲百奥提供非靶向代谢组学检测分析服务。

期刊：Environmental Pollution

影响因子：8.9

发表时间：2023年9月

发表单位：浙江大学等

研究背景&思路

镉是一种在环境中广泛存在的毒性重金属，血液镉浓度与神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病和缺血性中风等）密切相关。因此，深入探索镉暴露在帕金森病发病机制中引起的神经炎症及脂质变化，对研究环境重金属污染与神经系统疾病的发展至关重要。

图1 项目研究思路

研究结果

一、镉暴露对小鼠行为及神经病理学的影响

饮用水中添加100 mg/L CdCl2组小鼠在干预第8周后出现明显的运动缺陷，具体表现为运动总距离及速度降低，静止时间延长等。此外，通过ICP-MS分析发现镉在小鼠中脑中沉积。免疫组织化学和高尔基体染色分析表明，与对照组相比，镉暴露引起轴突损伤，黑质致密部中帕金森综合征关键标志物（TH阳性多巴胺能神经元）明显缺失，且中脑中的神经元树突棘密度显著降低。

图2 镉暴露引起小鼠神经病理变化

二、镉暴露对小鼠中脑脂质分布的影响

小鼠血清生化指标发现，镉暴露小鼠高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）升高。非靶向脂质组学分析发现镉处理的小鼠中脑中脂质变化显著，存在明显的脂质代谢障碍。通过对紊乱脂质的进一步分类分析，发现鞘脂类在已鉴定脂质中所占比例最高。

图3 镉暴露对小鼠中脑脂质的影响

三、镉暴露增加促炎脂质产生

通过非靶向脂质组学分析发现，对照组和镉处理组小鼠间神经酰胺（Cer）、鞘磷脂（SM）和神经节苷脂（GM3）丰度显著差异。qPCR结果表明，镉暴露引起与神经酰胺合成相关（Sptlc2、CerS1、CerS3和CerS6）mRNA水平显著上调，神经节苷脂生物合成途径相关（Ugcg、Gba1、Gba2、B4galt5、Glb1、Siat9）mRNA水平下调，鞘磷脂酶途径相关（Smpd1、Smpd2）mRNA水平上调；与神经酰胺合成相关（Asah2、Plp1、Sphk）mRNA水平显著上调。这些结果证明，镉暴露促进了促炎脂质Cer、SM和GM3的产生，且引起中脑鞘脂代谢关键酶编码基因表达失调。

图4 镉暴露增加小鼠中脑中促炎脂质产生

四、帕金森患者的高血镉和鞘脂代谢紊乱

帕金森病患者血清样本检测发现其血清镉浓度显著高于对照组，且与帕金森病统一评定量表（UPDRS）评分呈正相关。通过非靶向代谢组学进一步研究帕金森病患者血清脂质代谢产物的变化，发现与对照组相比，帕金森患者脂质代谢产物变化显著。其中，鞘脂亚类含量中差异明显，磷酸神经酰胺（CerP）、神经酰胺、和乳糖神经酰胺（LacCer）等显著增加。这些结果证明帕金森病患者伴有高血镉及鞘脂代谢紊乱，可能是帕金森病的重要影响因素。

图5 帕金森患者血清镉含量及鞘脂代谢差异

五、潜在生物标志物发现

通过对比帕金森患者与镉暴露小鼠中有显著变化的鞘脂类，发现神经酰胺是两者中明显上调的鞘脂亚类。同时，帕金森患者中神经酰胺分子与血清镉浓度显著相关，并与帕金森病患者的UPDRS相关。这些结果表明，血清神经酰胺分子与帕金森病和镉神经毒性关系密切，可作为人群水平监测帕金森病和镉神经毒性的预测指标。

图6 血清神经酰胺分子可作为预测镉神经毒性的生物标志物

研究结论

研究通过非靶向脂质组学、非靶向代谢组学等方法探讨镉暴露与中脑中的鞘脂代谢紊乱相关机制，进而发现血清神经酰胺分子可能是监测帕金森病和镉神经毒性的良好预测指标。研究为了解镉的神经毒性提供了新的线索，并强调了在环境中减少镉暴露对预防帕金森病的重要性。

【参考文献】

Xu Y, Hong H, Lin X et al. Chronic cadmium exposure induces Parkinson-like syndrome by eliciting sphingolipid disturbance and neuroinflammation in the midbrain of C57BL/6J mice. Environ Pollut. 2023 Nov 15;337:122606.

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