2023-10-12 20:45:28, 蔡斌 艾杰尔-飞诺美(Agela & Phenomenex)
核素药物具有高灵敏度、高特异性和低毒副作用等优点,在心血管疾病、神经系统疾病、骨科疾病、内分泌疾病及肿瘤的诊断与治疗等方面,具有广泛的应用前景。
放射性核素偶联药物(RPDC)存在较高的技术壁垒,治疗领域较窄,在设计和开发用于治疗诊断应用的RPDC时,需要优化药代动力学(PK)特性,例如吸收、分布、代谢和排泄(ADME)以及药效学(PD)特性,以提高安全性,降低正常器官毒性,并提高靶标特异性。目前获批的产品依旧非常少,在研的临床品种也是极为稀少。
当然国际制药巨头也给出了答案,在多肽放射性偶联药物领域非常积极的布局。
2018年1月,FDA批准的第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物,这是诺华子公司AAA公司的177镥氧奥曲肽(177Lu-DOTATATE),用于治疗神经内分泌肿瘤(NET),包括胃、肠、胰神经内分泌肿瘤。该药物的上市是多肽放射性核素偶联发展道路上的一个重要里程碑。
FDA批准上市的多肽偶联放射性核素药物
临床在研PRC
目前成功靶向受体的多肽放射性药物(PRP)的开发可概括为以下几个步骤:
1
使用受体放射自显影或免疫组织化学鉴定分子靶标(肽受体)。
2
基于原始天然肽序列合成肽及其类似物。可能需要对序列进行修饰以产生代谢稳定的肽类似物,该类似物保留了原始肽分子的大部分生物活性。
3
肽通过间隔物/接头共价偶联到螯合剂(BFC)上,用于放射性金属标记。
4
肽可以被化学修饰以具有用于标记放射性卤素的假基团。
5
优化放射性标记方案。
6
研究多肽放射性药物的体外特性,如标记效率、放射化学纯度、比活性等。
7
根据临床前研究确定体内稳定性、特异性和诊断/治疗潜力。
8
基于动物模型中的体外和体内研究,可能需要进一步优化以提高多肽放射性药物的生物活性。
PRP的设计和开发涉及各种策略,以提高最终药物产品的稳定性和PK(如ADME)、PD特性。天然氨基酸序列的PK可以通过引入构象约束(即,由环化诱导,或在肽序列中插入非天然氨基酸)来优化,从而在结合熵中提供不利的变化,或在合成肽的N末端与糖基化部分或聚醚化合物偶联。肽的稳定性也可以通过形成二聚体、四聚体或异二聚体来增加,这提高了合成肽链与其受体的稳定性和亲和力【1】。
靶标特异性肽放射性药物示意图,显示了不同的组分,例如靶向载体(载体)、间隔物、接头和螯合剂
相较于热门靶标渐显拥挤的抗体偶联药物ADCs赛道,RDCs为我们提供了一个新的相对不拥挤的发展赛道。RDC与其他偶联药物之间最大的差异是药物载荷。RDC的载荷不再是毒性分子,而是放射性核素;使用不同的放射性核素,可以起到显像或治疗的不同功能,部分核素甚至兼备两种能力;由于放射性核素不需要与细胞直接接触,RDC的Linker在起效过程中不需要断裂,这进一步提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。目前,学术界关于RDCs的研发正方兴未艾,进入临床试验的候选药物数量不断增加,但同时还存在着诸多问题限制其转化推广,如靶向性和特异性不高,非靶组织对放射性核素的摄取较高,靶与非靶比值较低;可供选择的医用放射性核素种类有限,且对核素射线能量、穿透力、半衰期等有严格要求;特别是RDCs的生物相容性和体内稳定性还有待进行深入考察。随着核医学的发展,RDCs集精准靶向和强力杀伤于一体,联合分子影像技术PET/CT“看得准、看得早、看得清”显像优势,将在肿瘤早期诊断、分期分型和治疗评估方面焕发出前所未有的巨大潜力和应用前景。
热点文献分享:
01
镧系放射性同位素对LanM蛋白进行放射化学标记研究。
手动固相肽合成方法合成了Lu-PSMA-617,使用Phenomenex Luna C18纯化,并采用SEC-radio HPLC(Phenomenex. Yarra-200)进行降解稳定性分析【2】。
02
将不同的官能团(DOTA螯合剂、AB和TCO)正交掺入到构建块中,证实了肽的化学重塑不会阻碍螯合剂对放射性核素的络合,并且提高放射性肽的稳定性。
化合物4a和4b通过叠氮中间体2和DBCO-马来酰亚胺接头之间的SPAAC
使用Phenomenex Gemini C18分析放射性标记物。将增溶剂和乳化剂Kolliphor添加到放射性标记混合物中,以提高放射性标记肽的溶解度并降低其粘性。与最近发表的其他DOTA-JR11类似物相当。它证实化学修饰没有妨碍在DOTA螯合剂中络合的效率【3】。
03
选定的NRP-1(可减少体内血管生成和乳腺癌生长)靶向生物分子,用放射性核素钪-44标记它们,研究它们的放射性共轭物和在人血清中的模拟稳定性。
采用Phenomenex Jupiter 4u Proteo分析放射性共轭物【4】:
Figure 2.RP-HPLC radiochromatograms of the 44Sc-1,44Sc-1bis,44Sc-3 (System 3) and 44Sc-2 (System4)radioconjugates.
参考文献:
1. Vallabhajosula S. Design of Radiolabeled Peptide Radiopharmaceuticals[M]//Molecular Imaging and Targeted Therapy: Radiopharmaceuticals and Clinical Applications. Cham: Springer International Publishing, 2023: 577-607.
2. Martin K E, Mattocks J A, Śmiłowicz D, et al. Radiolabeling and in vivo evaluation of lanmodulin with biomedically relevant lanthanide isotopes[J]. RSC Chemical Biology, 2023, 4(6): 414-421.
3. Handula M, Chapeau D, Seimbille Y. Orthogonal synthesis of a versatile building block for dual functionalization of targeting vectors[J]. Open Chemistry, 2023, 21(1): 20220361.
4. Masłowska K, Redkiewicz P, Halik P K, et al. Scandium-44 Radiolabeled Peptide and Peptidomimetic Conjugates Targeting Neuropilin-1 Co-Receptor as Potential Tools for Cancer Diagnosis and Anti-Angiogenic Therapy[J]. Biomedicines, 2023, 11(2): 564.
5. Gleixner J, Gattor A O, Humphrys L J, et al. [3H] UR-JG102–A Radiolabeled Cyclic Peptide with High Affinity and Excellent Selectivity for the Neuropeptide Y Y4 Receptor[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2023.
07-01 英斯特朗
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