冰与火的核素偶联药物

2023-10-12 20:45:28, 蔡斌艾杰尔-飞诺美（Agela & Phenomenex）

核素药物具有高灵敏度、高特异性和低毒副作用等优点，在心血管疾病、神经系统疾病、骨科疾病、内分泌疾病及肿瘤的诊断与治疗等方面，具有广泛的应用前景。

放射性核素偶联药物（RPDC）存在较高的技术壁垒，治疗领域较窄，在设计和开发用于治疗诊断应用的RPDC时，需要优化药代动力学（PK）特性，例如吸收、分布、代谢和排泄（ADME）以及药效学（PD）特性，以提高安全性，降低正常器官毒性，并提高靶标特异性。目前获批的产品依旧非常少，在研的临床品种也是极为稀少。

当然国际制药巨头也给出了答案，在多肽放射性偶联药物领域非常积极的布局。

2018年1月，FDA批准的第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物，这是诺华子公司AAA公司的177镥氧奥曲肽（177Lu-DOTATATE），用于治疗神经内分泌肿瘤（NET），包括胃、肠、胰神经内分泌肿瘤。该药物的上市是多肽放射性核素偶联发展道路上的一个重要里程碑。

FDA批准上市的多肽偶联放射性核素药物

临床在研PRC

目前成功靶向受体的多肽放射性药物（PRP）的开发可概括为以下几个步骤：

使用受体放射自显影或免疫组织化学鉴定分子靶标（肽受体）。

基于原始天然肽序列合成肽及其类似物。可能需要对序列进行修饰以产生代谢稳定的肽类似物，该类似物保留了原始肽分子的大部分生物活性。

肽通过间隔物/接头共价偶联到螯合剂（BFC）上，用于放射性金属标记。

肽可以被化学修饰以具有用于标记放射性卤素的假基团。

优化放射性标记方案。

研究多肽放射性药物的体外特性，如标记效率、放射化学纯度、比活性等。

根据临床前研究确定体内稳定性、特异性和诊断/治疗潜力。

基于动物模型中的体外和体内研究，可能需要进一步优化以提高多肽放射性药物的生物活性。

PRP的设计和开发涉及各种策略，以提高最终药物产品的稳定性和PK（如ADME）、PD特性。天然氨基酸序列的PK可以通过引入构象约束（即，由环化诱导，或在肽序列中插入非天然氨基酸）来优化，从而在结合熵中提供不利的变化，或在合成肽的N末端与糖基化部分或聚醚化合物偶联。肽的稳定性也可以通过形成二聚体、四聚体或异二聚体来增加，这提高了合成肽链与其受体的稳定性和亲和力^【1】。

靶标特异性肽放射性药物示意图，显示了不同的组分，例如靶向载体（载体）、间隔物、接头和螯合剂

相较于热门靶标渐显拥挤的抗体偶联药物ADCs赛道，RDCs为我们提供了一个新的相对不拥挤的发展赛道。RDC与其他偶联药物之间最大的差异是药物载荷。RDC的载荷不再是毒性分子，而是放射性核素；使用不同的放射性核素，可以起到显像或治疗的不同功能，部分核素甚至兼备两种能力；由于放射性核素不需要与细胞直接接触，RDC的Linker在起效过程中不需要断裂，这进一步提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。目前，学术界关于RDCs的研发正方兴未艾，进入临床试验的候选药物数量不断增加，但同时还存在着诸多问题限制其转化推广，如靶向性和特异性不高，非靶组织对放射性核素的摄取较高，靶与非靶比值较低；可供选择的医用放射性核素种类有限，且对核素射线能量、穿透力、半衰期等有严格要求；特别是RDCs的生物相容性和体内稳定性还有待进行深入考察。随着核医学的发展，RDCs集精准靶向和强力杀伤于一体，联合分子影像技术PET/CT“看得准、看得早、看得清”显像优势，将在肿瘤早期诊断、分期分型和治疗评估方面焕发出前所未有的巨大潜力和应用前景。

热点文献分享：

镧系放射性同位素对LanM蛋白进行放射化学标记研究。

手动固相肽合成方法合成了Lu-PSMA-617，使用Phenomenex Luna C18纯化，并采用SEC-radio HPLC（Phenomenex. Yarra-200）进行降解稳定性分析^【2】。

将不同的官能团（DOTA螯合剂、AB和TCO）正交掺入到构建块中，证实了肽的化学重塑不会阻碍螯合剂对放射性核素的络合，并且提高放射性肽的稳定性。

化合物4a和4b通过叠氮中间体2和DBCO-马来酰亚胺接头之间的SPAAC点击反应获得，然后是活化的琥珀酰亚胺基AB-NHS和TCO-NHS酯的偶联，采用Phenomenex Luna C8纯化。

使用Phenomenex Gemini C18分析放射性标记物。将增溶剂和乳化剂Kolliphor添加到放射性标记混合物中，以提高放射性标记肽的溶解度并降低其粘性。与最近发表的其他DOTA-JR11类似物相当。它证实化学修饰没有妨碍在DOTA螯合剂中络合的效率^【3】。

选定的NRP-1（可减少体内血管生成和乳腺癌生长）靶向生物分子，用放射性核素钪-44标记它们，研究它们的放射性共轭物和在人血清中的模拟稳定性。

采用Phenomenex Jupiter 4u Proteo分析放射性共轭物^【4】：

Figure 2.RP-HPLC radiochromatograms of the ⁴⁴Sc-1,⁴⁴Sc-1bis,⁴⁴Sc-3 (System 3) and ⁴⁴Sc-2 (System4)radioconjugates.

参考文献：

1. Vallabhajosula S. Design of Radiolabeled Peptide Radiopharmaceuticals[M]//Molecular Imaging and Targeted Therapy: Radiopharmaceuticals and Clinical Applications. Cham: Springer International Publishing, 2023: 577-607.

2. Martin K E, Mattocks J A, Śmiłowicz D, et al. Radiolabeling and in vivo evaluation of lanmodulin with biomedically relevant lanthanide isotopes[J]. RSC Chemical Biology, 2023, 4(6): 414-421.

3. Handula M, Chapeau D, Seimbille Y. Orthogonal synthesis of a versatile building block for dual functionalization of targeting vectors[J]. Open Chemistry, 2023, 21(1): 20220361.

4. Masłowska K, Redkiewicz P, Halik P K, et al. Scandium-44 Radiolabeled Peptide and Peptidomimetic Conjugates Targeting Neuropilin-1 Co-Receptor as Potential Tools for Cancer Diagnosis and Anti-Angiogenic Therapy[J]. Biomedicines, 2023, 11(2): 564.

5. Gleixner J, Gattor A O, Humphrys L J, et al. [3H] UR-JG102–A Radiolabeled Cyclic Peptide with High Affinity and Excellent Selectivity for the Neuropeptide Y Y4 Receptor[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2023.