肿瘤mRNA疫苗赛道奋楫者先！国内外核心企业盘点（下）

如今肿瘤疫苗风口突现，国内陆续有多家初创企业或老牌药企进驻肿瘤mRNA疫苗市场。从经济效益来看，创新药存在明显的马太效应，头2款上市药物能够满足大部分的临床需求， 从而占据80%的市场规模，也因此造就了国内肿瘤疫苗市场竞争激烈的“内卷”盛况。

目前，国内个性化肿瘤mRNA疫苗最快也只是刚刚获批IND进入临床I期，进度最快的斯微生物于2022年1月在澳洲开展了I期临床，但仍未在国内获批。而与此同时，国外企业已有多个临床试验项目步入II/III期，被市场寄予厚望正进入上市申报筹备阶段。可以说在临床试验进度上，国内企业之于国外仍有着3~5年的差距。

新冠期间，许多国内mRNA企业调转枪头，甚至不惜放弃原本重点推进的肿瘤疫苗管线，转而从头研发新冠mRNA疫苗。虽然当初医药投资市场对国产新冠mRNA疫苗基于厚望，但碍于本身的技术积累和临床经验有限，国内企业未能回应市场期待，也导致市场对国产肿瘤mRNA疫苗态度的两极分化。

国外企业的快速进展离不开领域内长期深耕的技术积累与监管的政策完善。FDA最早从2010年批准上市的Sipuleucel-T就开始不断完善肿瘤治疗性疫苗相关监管政策，同时新冠期间对mRNA技术的大开“绿灯”进一步促进了肿瘤mRNA疫苗研发领域的火热。而国内针对mRNA技术的监管在新冠疫情前，几乎是一片空白。

此外，国内企业的进度滞后也归因于临床经验的不足。国内绝大多数研发企业，如今年3月IND获批的立康生命，成立也仅有5年。在初创企业经验不足的问题上，国外企业给了我们一定的启示。与其闭门造车、各自为战，国外企业普遍选择与在临床应用方案上探索多年的大企业合作，在研发效率、临床应用、应对监管等方面快速取得先机。

虽然与其他创新药相比，肿瘤mRNA疫苗不存在大量同抗原靶点或同技术路线扎堆的情况。但受限于肿瘤mRNA疫苗技术的特殊性以及个性化肿瘤新抗原筛选的滞后性，在适应癌种患者入组和临床资源获取上仍处于被动。因此，能否合理运用临床资源，完成高质量临床试验研究，也成为肿瘤mRNA疫苗研发的关键问题。

北美和欧洲五国占据65%的全球医药市场，并且仍然保持较高增速，是药物出海的首要目的地。美国药物的平均价格显著高于全球其他国家，同款产品的销售价格约为其他国家的4倍。如果肿瘤疫苗在美国市场成功上市，定价空间也将更灵活。

虽然在肿瘤疫苗的整体发展上，国内企业略有滞后，但在个性化疫苗生产技术和新生抗原筛选上，并不落后于国外企业。如mRNA技术领跑全球的Moderna、BioNTech，依靠AI生信技术进行肿瘤新抗原筛选也不过在今年初刚刚起步，而国内多家企业早已在新抗原的筛选上走得很远，不乏像纽安津生物、新合生物等在新生抗原筛选平台及算法上布局多项专利，并有长期数据积累的优秀企业。其他企业如斯微生物、艾博生物也历经新冠疫情洗礼，建立了相对成熟的个性化疫苗GMP生产工艺体系。

因此，国内企业也开始将目光投向海外市场，如与eTheRNA成立合资公司的远大医药、已在海外开展临床试验的斯微生物和嘉晨西海。但是技术出海的难关在于应对FDA等监管部门审查。不管是license-out还是自己出海抑或是中外企业合作，都要过这个难关。从创新药出海的多年经验来看，肿瘤mRNA疫苗出海会面临如下几个主要问题：

其一：研究终点的确定。一般来说，FDA需要“总生存期（OS）”作为肿瘤疫苗针对肿瘤患者的临床试验终点。相比之下，无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）所需的时间短，临床成本低，很多公司容易陷入传统的“指标误区”，追逐并不能显著体现肿瘤疫苗有效性的指标，不能实际帮助疫苗/药物本身的合理性。

其二：过度me-too。国内市场上做“me-too”药物可以依靠价格低，作为平替竞品挑战原药物的市场地位。然而，出海挑战FDA审评，看重的仍是疗效，要证明自己的产品比现有的疗法好，要和K药真刀真枪头对头试验对比。此次Moderna的mRNA-4157就是依靠实打实的临床数据说话，才获得了FDA认可。

其三：研究人群的选择也十分重要。信迪利单抗想在美国上市，却拿亚洲人群为主的数据去申报，在应对FDA审评时同样不具备信服力。

企业出海挑战海外市场和FDA说白了就是需要清晰明确且被监管认可的数据，证明有效且比现有的药物疗法更有效，并确保人群覆盖全面。这就对临床试验开展提出了更高的要求：药物的临床数据，即有效性、安全性，与现有药品相比有无绝对优势等，是FDA在审批时的重要评估点。

2022年2月12日，斯微生物研发的编码新抗原mRNA个性化癌症疫苗SWP1001，在澳大利亚取得了正式批件，宣告正式进入海外注册临床I期阶段，是中国和亚洲地区首个进入海外临床注册阶段的mRNA个性化肿瘤疫苗。

图. 斯微生物mRNA肿瘤疫苗管线。

2023年3月2日，斯微生物宣布与康宁杰瑞建立战略合作伙伴关系。双方将重点开展肿瘤领域双特异性抗体药物及mRNA疫苗药物的临床研发合作，拟首先就KN052双抗与SWP1001个性化mRNA肿瘤疫苗联合用药开展合作。

在新冠疫苗的研发生产上，斯微生物与百度（美国）研究院携手开发了用于设计优化mRNA序列的高效算法，该算法也同样适用于肿瘤mRNA疫苗和药物的序列优化设计，有望在肿瘤mRNA疫苗的研发上提供更先进的AI生信技术支持。5月2日，斯微生物联合百度美国研究院在Nature上发表了相关论文，展示了LinearDesign在mRNA序列设计上优于传统算法的成果。

2023年3月16日，斯微生物提交的国内首个编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射剂SW0715的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，是继2022年在澳大利亚开展的mRNA个性化肿瘤疫苗临床试验后获得的国内首个IND申请受理。

2021年7月9日，天境生物宣布与嘉晨西海展开合作，利用嘉晨西海全球领先的自复制mRNA技术，开发体内合成型（in vivo）抗肿瘤抗体药物。嘉晨西海负责自复制mRNA方面的工作，天境生物负责靶点和抗体序列方面的工作。

2022年3月28日，嘉晨西海自主研发的编码IL-12的自复制mRNA疫苗JCXH-211获得FDA新药临床试验批件，该款疫苗是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA，用于晚期实体肿瘤治疗，这也是国内mRNA技术公司首次获得FDA临床批件。于2022年11月9日获得国家药品监督管理局药物临床试验默示许可批件。

JCXH-211是一种基于自复制mRNA的编码人白细胞介素-12（hIL-12）的新型药物，基于公司自主开发的脂质纳米颗粒递送载体及特有的自复制mRNA技术平台研发，可在体内长效表达IL-12，已经在临床前证实了其长效肿瘤杀伤能力。

图. 嘉晨西海自复制mRNA肿瘤疫苗管线

2022年11月07日，启辰生生物，西京医院临床免疫科、神经外科等单位联合发表文章，在全球范围内首次报告了应用mRNA-DC疫苗、联合抗PD-1和poly I:C的免疫疗法治疗IV期脑胶质母细胞瘤（GBM），并达到预期目标，最大限度地提高治愈的可能性，患者的无进展生存期超过5年，结果令人鼓舞。

2023年1月10日，启辰生生物科技(珠海)有限公司研发的治疗原发性脑胶质母细胞瘤的mRNA-DC疫苗—Survivin DC细胞注射液，获得CDE的临床试验批准，成为国内首个获批开展临床试验的mRNA-DC肿瘤治疗性疫苗产品。

2023年1月，启辰生生物与华润生物签订战略合作协议，将合作开发治疗脑胶质母细胞瘤的mRNA疫苗。该战略合作将加速启辰生生物临床研究和商业化过程，并进一步促进华润生物在中枢神经系统肿瘤治疗领域的品种布局和临床策略协同，助力生物医药产业融合发展。

图. 启辰生肿瘤治疗性疫苗研发管线

2023年3月15日，立康生命科技自主研发的LK101注射液的IND申请获CDE批准，国内首个获批进入临床的个性化新生抗原疫苗，同时也是国内第一个获批进入临床的个性化mRNA肿瘤疫苗。LK101是一款基于新生抗原的个性化治疗性肿瘤疫苗，覆盖了数十个新生抗原靶点。利用编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞（Dentritic Cell，DC）疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势，可以根据患者的肿瘤新生抗原信息设计个性化mRNA序列并实现快速制备。

立康独有的肿瘤新生抗原表位分析平台能够利用来自患者常规活检或手术标本的基因测序数据来进行肿瘤新生抗原表位的分析，同时能够通过深度学习不断地优化算法提升预测效率，是肿瘤新生抗原靶向疗法的基石。

图. 立康生命管线布局

2022年8月9日，四川康德赛医疗科技有限公司自主研发的治疗晚期卵巢癌的个体化树突状细胞，mRNA编辑DC个性化肿瘤疫苗CUD002的IND申请获CDE正式受理。该肿瘤疫苗选用了针对每个患者自身特异的卵巢癌肿瘤新生抗原。

康德赛另有一款治疗肝癌的肿瘤疫苗CUD004在其管线布局中。据悉，该产品编码了肝癌相关抗原和新生抗原，作为晚期肝癌肿瘤切除后的辅助治疗。

康德赛与战略伙伴裕策生物紧密协同，建立了自主产权的新生抗原筛选与验证体系，利用新颖的新生抗原靶点和免疫调节因子的组合方式，其优异的肿瘤杀伤效果已在临床前实验中得到了充分验证。

2023年1月11日，杭州纽安津生物科技有限公司的“注射用P01”临床试验申请（IND）获国家药监局药品审查中心（CDE）正式受理，是国内首个正式受理的非细胞类的个体化肿瘤治疗性疫苗产品。据悉，该候选产品是一款针对肿瘤新生抗原的个体化多肽治疗性疫苗。

2023年04月07日，纽安津生物自主研发的个性化肿瘤治疗性多肽疫苗——注射用P01获临床试验默示许可，目前已在国内开展临床I期试验。

自2017年11月起，纽安津联合浙江大学医学院附属邵逸夫医院、附属第二医院、附属第一医院以及浙江省人民医院等多家机构已开展了多项研究者发起的临床研究（IIT），治疗患者约80例，已初步证明了注射用P01的安全性及有效性，并将相关研究结果发表于国际顶尖临床医学期刊《Clinical Cancer Research》等

除新抗原多肽疫苗外，纽安津生物正在积极推进的新生抗原mRNA疫苗等其他管线，目前已完成前期工艺研发及功能验证，正在积极开展IND申报的各项相关工作。

纽安津生物拥有全球领先的人工智能分析平台、新型纳米递送系统平台，自2017年已开展8项IIT临床研究，收集建立了国内最大的新生抗原疫苗临床数据库，将有利推动新生抗原mRNA疫苗项目R01、R11的进展。

图. 纽安津生物肿瘤疫苗管线

新合生物作为AI赋能RNA创新药研发领域的佼佼者，凭借领先的技术优势，强大的自主创新能力以及高价值的发展潜力，分别在2020年12月与2021年12月完成2.5亿元的A轮融资与5亿元的A+轮融资，被评为“2021年度医疗健康最具投资价值企业”，同时入围“2022未来医疗100强·中国创新生物医药榜TOP100”。

据悉，新合生物已搭建多组学大数据收集平台及多重生物组学数据库，利用AI生信技术进行深度药物靶点挖掘及全自动药物设计，用于创新性RNA药物研究。目前在研管线覆盖肿瘤新抗原疫苗（NeoCura Ag）、肿瘤微环境免疫调节剂（NeoCura IM）、病毒疫苗（NeoCura PV）等多个方向。

2021年12月28日，信达生物与新合生物宣布达成战略合作，就信迪利单抗注射液与新合生物个性化新抗原疫苗NEO_PLIN2101联合治疗肿瘤开展临床研究。评估信达生物的信迪利单抗和新合生物的NEO_PLIN2101联合用药在肿瘤受试者中的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效，共同推进针对实体肿瘤联合免疫疗法的开发，并向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交临床研究申请（IND）。2022年7月16日，新合生物的新抗原肿瘤疫苗项目在北京协和医院式启动临床试验。

2022年11月18日，新合生物与赛元生物科技（杭州）有限公司签订研发技术合作协议，双方将利用mRNA-LNP技术制备具有特异性肿瘤细胞靶向的CAR-M免疫细胞，并对其进行体内外细胞及动物模型功能验证，旨在共同开发针对实体瘤的新型治疗方案。双方将充分发挥在各自领域内的技术优势，利用新合生物人工智能（AI）平台有针对性地设计、优化以及生产特定的mRNA及递送载体，通过赛元生物的特异性肿瘤靶向的CAR-M免疫细胞平台，不断优化筛选具有特异性靶向功能的新型细胞治疗方案，最终达到高效精准治疗实体瘤的目的。

2023年3月4日，新合生物提交的国内首个mRNA肿瘤新抗原疫苗XH101注射液的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。

2023年3月13日，新合生物宣布与吉因加科技达成战略合作，共推mRNA肿瘤新抗原疫苗临床进展。新合生物将借助吉因加行业领先的高通量基因检测技术，不断丰富肿瘤基因大数据，加速新合生物mRNA肿瘤新抗原疫苗的临床试验进展。

图. 新合生物肿瘤免疫疗法管线

2023年3月24日，艾博生物治疗实体瘤的mRNA疫苗ABO2011注射液获CDE IND受理。

2023年5月10日，艾博生物与广州呼吸健康研究院联合开展一款针对肺癌mRNA疫苗ABOR2013的人体临床前试验（IIT）项目。该研究项目旨在评估该款ABOR2013单药或联合抗PD-1单抗肺癌患者中的安全性、耐受性和有效性。根据公开资料显示，ABOR2013是广州呼吸健康研究院与艾博生物联合自主开发的全球首创（First in Class）针对肺癌新抗原的治疗型mRNA肿瘤疫苗。现有的临床前研究数据显示，ABOR2013能够有效激发患者的T细胞免疫应答以及肿瘤细胞杀伤效应，具有显著的临床治疗潜力。

图. 艾博生物mRNA肿瘤疫苗管线

圣诺医药子公司达冕生物是一家专注于mRNA疫苗以及新型药物创新研发的国际性生物医药企业，在肿瘤疫苗上已布局KRAS、NY-ESO-1等候选产品。

在今年的AACR会议上，达冕生物报告了其研发的靶向KRAS G12C突变的新抗原mRNA疫苗mRNA-1521。该疫苗在结肠癌小鼠模型中成功地诱导特异性免疫反应并有效抑制肿瘤生长。该项目还将进一步探究与抗PD-1联用的肿瘤治疗效果。

吉迈生物是绿叶生命科学旗下致力于基因和核酸特色药物技术开发的子公司，公司聚焦传染病和肿瘤免疫学领域，拥有RNA（疫苗）药物开发与LNP递送技术平台。

在本次AACR上，吉迈生物报告了其基于编码IL-12p70的mRNA疫苗，用于治疗HPV相关宫颈癌，通过肿瘤内给药在三阴性乳腺癌的同系和原位小鼠模型中诱导肿瘤消退。

图. 吉迈生物RNA肿瘤免疫疗法管线

石药集团的新冠mRNA疫苗SYS6006于今年3月获得国家药监局紧急使用授权，成为了目前国内唯一一款批准上市的国产新冠mRNA疫苗。石药集团在新冠mRNA疫苗上的成功离不开其已成熟的mRNA药物技术平台，完善的生产工艺流程和老牌企业药物研发过程中的诸多经验。

石药集团正聚焦共享抗原、广谱抗原开发mRNA肿瘤治疗性疫苗，部分项目已进入临床前研究阶段。为进一步增强肿瘤疫苗的效力，已建立环状RNA (circRNA)技术平台，实现circRNA体外合成和高效纯化，纯度可达90%以上，已验证环状RNA在体内可持续表达30天。同时通过处方优化，实现脾脏，局部淋巴结靶向递送，有望实现特异性细胞免疫的持续性活化，并借由理性设计的环状RNA的自佐剂效应，增强细胞免疫功能，增强效力。

君健生物依托其自主开发的自复制mRNA技术，结合LNP、polymer与CNE递送载体技术，进行了一系列自复制mRNA肿瘤疗法的开发，包括编码新生抗原的自复制mRNA疫苗以及表达细胞因子IL-12和抑制因子p53的广谱疫苗。

君健生物与上海兰艾生物目前已合作完成的基于自复制RNA技术的新生抗原疫苗IIT试验，治疗肿瘤晚期病人。该试验共招募患者27名，综合缓解率达52%，病情稳定33%。

编码IL-12的自复制mRNA肿瘤疫苗已完成动物模型试验。结果显示。静脉注射（iv）以及肌肉注射（im）均可以在血液中检测到IL-12蛋白的表达，静脉注射的IL-12表达维持时间长于肌肉注射。通过自复制RNA技术，在注射后第7天甚至更长时间仍可检测到IL-12蛋白表达。

图. 君健生物自复制mRNA肿瘤疫苗管线

仁景生物2021年成立于苏州生物医药产业园BioBAY，具备mRNA药物全链条自主研发及临床生产能力，同时拥有线状mRNA、环状RNA、新型自主LNP靶向递送、CMC四大技术平台。

现阶段公司专注于研发肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫及蛋白替代产品。RG002是一款针对HPV病毒相关肿瘤的治疗性疫苗。产品设计立足于未满足的重大临床需求，潜在适用瘤种和适应症广泛，可能获益人群巨大。产品整合了从序列和元件设计到递送系统的自主创新技术，实现了产品设计的整体优化。其临床前数据优异，具有成为best-in-class产品的潜力。预计2023年内完成美国和中国IND申报。同时公司还在开展其它公共型和个性化肿瘤疫苗的研发。

科锐迈德自主开发的基于circRNA平台的IL-12 circRNA 瘤内注射产品cmRNA1210，治疗不可切除的晚期实体肿瘤。科锐迈德在完成前期概念验证、中试生产工艺开发、分析方法开发等工作基础上，进一步制定了GLP动物毒理药效评价方案与临床开发方案。

近邻生物在肿瘤mRNA疫苗方向的管线包括个体化mRNA肿瘤疫苗、针对KRAS靶点的mRNA肿瘤疫苗联合疗法以及针对肺癌的吸入式mRNA疫苗。目前分别处于概念验证阶段与临床前研究阶段。

近邻生物的一站式mRNA-LNP自动化制备平台极大的加速了mRNA肿瘤疫苗开发，尤其是基于活检的个体化新抗原肿瘤疫苗，使得短时间内完成从新抗原测序、表位筛选、序列设计、模板合成、mRNA IVT到LNP包封的个体化疗法成为可能。

近邻生物具有自主知识产权的增强子序列ENH®技术，实现长效表达circRNA的UniTrim®环化技术，以及可激活黏膜免疫的MinP®递送技术，赋能mRNA肿瘤疫苗的研发，针对不同应用场景，可高效持久激活自体免疫系统，实现对肿瘤的精准抑制和清除。