迈维速递｜2023年4月高分代谢组学文献精选

Nature Communications｜通过血清代谢组学可高特异性区分良性与恶性肺结节

计算机断层扫描（CT）是肺结节鉴别诊断的常用技术，但CT的局限性可能导致频繁的随访检查和假阳性结果，导致不必要的干预和过度治疗。因此，有必要开发可靠、方便的生物标志物，在早期正确识别肺癌，并在最初发现时区分大多数良性结节。

近日有研究报道了480个血清样本的整体代谢组情况，包括健康对照、良性肺结节和I期肺腺癌。腺癌表现出独特的代谢组学特征，而良性结节和健康对照在代谢组学特征上有很大的相似之处。在发现队列(n = 306)中鉴定了27种代谢物，以区分良性和恶性结节。在内部验证队列（n = 104）和外部验证队列（n = 111）中，判别模型的AUC分别为0.915和0.945。途径分析显示，与良性结节和健康对照相比，肺腺癌患者血清中糖酵解代谢物的升高与色氨酸的降低有关，并表明色氨酸的摄取促进了肺癌细胞的糖酵解。

该研究强调了血清代谢生物标志物在CT筛查检测到的肺结节风险评估中的价值。

参考文献

Metabolomic differentiation of benign vs malignant pulmonary nodules with high specificity via high-resolution mass spectrometry analysis of patient sera

Gut｜血清脂质组揭示了胆汁酸腹泻的诊断潜力

胆汁酸腹泻（BAD）使人衰弱但可以治疗，但由于诊断方法具有挑战性，它仍然诊断不足。本研究开发了一种基于血液测试的方法来指导BAD的诊断。研究纳入了50名经金标准硒同牛黄酸试验诊断为BAD的治疗无效的患者、56名特征匹配的对照组和37名非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的血清。涵盖1295种代谢物的代谢组数据在各组之间进行了比较，并基于机器学习开发了BAD诊断评分（BDS）。

BAD患者的代谢组与对照组和非酒精性脂肪肝有显著差异。在发现集中检测到70个具有鉴别能力的代谢物，其AUC值高于0.80。使用癸酰肉碱、胆固醇酯（22:5）、二十碳三烯酸、L-α-lysophosphatylinositol（18:0）和磷脂酰乙醇胺（O-16:0/18:1）的浓度进行逻辑回归建模，将BAD与对照组区分开来，敏感性为0.78（95% CI 0.64至0.89），特异性为0.93（95% CI 0.83至0.98）。该模型独立于协变量（年龄、性别、体重指数），无论纤维化阶段如何，都能将BAD与NAFLD区分开来。BDS的表现优于目前正在开发的其他基于血液检测的测试（7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮和成纤维细胞生长因子19）。

与目前基于血液检测的诊断相比，来自单一血液样本的血清代谢物的BDS显示出对BAD患者的强大识别，具有更高的特异性和敏感性。

参考文献

Serum lipidome unravels a diagnostic potential in bile acid diarrhoea

Cell Metabolism｜DT-109改善非人灵长类动物的非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪肝(NASH)是中国发病率最高的慢性肝病类型，且患病率仍在逐年上升，但目前在世界范围内尚无有效治疗NASH的临床药物。NASH药物开发的一个主要障碍是临床前研究难以转化为安全/有效的临床结果，最近的失败突出表明需要确定新的靶向途径。甘氨酸代谢的失调已成为NASH的致病因素和治疗靶点。

最近，西安交通大学的研究人员在"Cell Metabolism "期刊上发表了一篇题为"DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates"的研究论文。该研究报道了三肽DT-109 (Gly-Gly-Leu)可以剂量依赖性地减弱小鼠脂肪性肝炎和纤维化。为了提高临床前研究转化的成功率，该研究开发了一个非人灵长类动物模型，其在组织学和转录上能模仿人类NASH。研究者应用转录组学、蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学相结合的多组学方法，发现DT-109不仅可以刺激脂肪酸降解和谷胱甘肽形成，还通过调节微生物胆汁酸代谢，逆转非人灵长类动物的肝脂肪变性并防止纤维化进展。该研究为人类非酒精性脂肪肝的治疗带来了希望。

参考文献

DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates

Molecular Psychiatry｜自闭症谱系障碍孕妇妊娠中期血浆和脐带血代谢组学分析

产前和新生儿分子生物标志物的发现有可能产生对自闭症谱系障碍（ASD）的深入了解，并促进早期诊断。

本研究利用挪威自闭症出生队列中收集的母亲妊娠17-21周的血浆样本（母体妊娠中期，MMG，n = 408）和儿童在出生当天的血浆样本（脐带血，CB，n = 418），对ASD的代谢组学特征进行了分析。研究者使用性别分层的调整逻辑回归模型与贝叶斯分析来分析关联。进行了ChemRICH分析以确定改变的化学集群，还采用机器学习算法来评估代谢组学作为ASD生物标志物的效用。研究者确定了ASD与各种代谢物的关系，包括花生四烯酸、谷氨酸和谷氨酰胺，以及MMG和CB血浆中的代谢物群，包括羟基二十碳五烯酸、磷脂酰胆碱和神经酰胺，这些都与炎症、膜完整性的破坏以及神经传导和神经毒性的受损相一致。患有ASD的女孩在MMG血浆中的醚/非醚磷脂平衡被破坏，这与其他神经发育障碍中的情况相似。在CB分析中，ASD男孩具有最高数量的失调化学簇。机器学习分类器将ASD病例与对照组区分开来，接受者操作特征（AUROC）值从0.710到0.853不等。CB分析的预测性能比MMG更好。

这些发现可能为ASD的性别差异提供了新的见解，并对发现可能实现早期检测和干预的生物标志物有意义。

参考文献

Metabolomic analysis of maternal mid-gestation plasma and cord blood in autism spectrum disorders

Molecular Psychiatry｜生酮和低脂饮食对阿尔茨海默病风险成人的人体代谢组、微生物组和食物组的影响

生酮饮食是阿尔茨海默病的候选治疗方法，该种疗法对代谢失调和癫痫发作具有保护作用。肠道微生物群对于生酮饮食介导的抗癫痫发作的神经保护、胆汁酸的调节至关重要，其中胆汁酸在胆固醇代谢中起着重要作用。

在近期发表于Alzheimer''s & Dementia: The Journal of the Alzheimer''s Association的一项研究中，美国维克森林大学医学院（Wake Forest University School of Medicine）研究人员对20例患有轻度认知障碍（9例）或认知正常（11例）的糖尿病前期成人，进行为期6周的改良地中海生酮饮食或低脂、高碳水化合物饮食，6周后切换到另一种饮食。在每个饮食期开始和结束、以及第2种饮食结束后的6周，收集受试者的粪便样本，以分析肠道微生物群的变化。研究人员发现，采用改良地中海生酮饮食的轻度认知障碍受试者，其γ-氨基丁酸（GABA）和产生GABA的微生物水平较低，GABA调节微生物水平较高。GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，GABA功能障碍与包括阿尔茨海默病在内的神经精神疾病有关。

此外，研究还表明，饮食中含有姜黄素的轻度认知障碍患者含有胆汁盐水解酶（BSH）的微生物水平也较低。这些微生物调节肝脏和肠道产生的胆汁酸。较低的水平表明肠道蠕动能力下降，这是一种食物和“废物”需要更长时间才能通过肠道的现象。在阿尔茨海默病成人患者中观察到异常胆汁酸的分布。

研究结果表明，改良地中海生酮饮食可能通过调节GABA水平和肠道转运时间，使轻度认知障碍成人患者获益。

参考文献

Effects of a ketogenic and low-fat diet on the human metabolome, microbiome, and foodome in adults at risk for Alzheimer''s disease

Nature Communications｜狄氏副拟杆菌可能通过调节肠道胆汁酸代谢和肝细胞焦亡来改善雄性小鼠肝纤维化

肝纤维化出现于慢性或反复的肝脏损伤中，如果不进行有效治疗，将发展为肝硬化甚至肝功能衰竭。目前中国有多达700万人（约0.5%）患有肝纤维化，但没有有效药物进行治疗，因此治疗肝纤维化药物的研发工作迫在眉睫。

狄氏副拟杆菌是存在于人肠道中的核心菌群之一，其发挥降脂、抗炎以及抗肿瘤活性。早期研究已证明了狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）在改善睾丸损伤中发挥重要作用。文献报道临床上非酒精性脂肪肝以及新生儿胆汁淤积降低狄氏副拟杆菌水平，但狄氏副拟杆菌在肝纤维化中的研究较少。该研究分析发现临床肝纤维化患者以及小鼠肝纤维化模型粪便中均显著降低狄氏副拟杆菌水平，因此推测补充狄氏副拟杆菌可以抵抗肝纤维化的发展。

该研究发现补充狄氏副拟杆菌能够增加肠道胆盐水解酶活性以及抑制肠道FXR信号通路，并减少肝脏中的TCDCA水平。TCDCA对小鼠肝星状细胞产生毒性作用，并诱导小鼠肝细胞线粒体通透性转变（MPT）和Capase-11焦亡。狄氏副拟杆菌降低TCDCA后通过减少肝细胞MPT -Caspase-11焦亡来抑制肝脏星状细胞激活，从而改善肝纤维化。来源于中药的雷公藤红素能够通过增加肠道狄氏副拟杆菌增加胆汁酸排泄并改善肝纤维化。该项研究为通过补充狄氏副拟杆菌抵抗肝纤维化发展奠定基础。

参考文献

Parabacteroides distasonis ameliorates hepatic fibrosis potentially via modulating intestinal bile acid metabolism and hepatocyte pyroptosis in male mice

Nature Medicine｜自闭症中脂质组与遗传和环境因素的相互作用

自闭症研究历来是以还原论和诊断为中心的，很少关注常见的并发症（如睡眠和喂养障碍）以及分子谱系与神经发育、遗传学、环境因素和健康之间的复杂相互作用。

本研究探索了澳大利亚自闭症生物库中765名儿童（485名被诊断为自闭症谱系障碍（ASD））的血浆脂质组（783个脂质种类）。研究确定了与ASD诊断（n = 8）、睡眠障碍（n = 20）和认知功能（n = 8）相关的脂质，并发现长链多不饱和脂肪酸可能对由FADS基因组介导的睡眠障碍有因果关系。研究探讨了环境因素与神经发育和脂质组的相互作用，发现睡眠障碍和不健康饮食有一个趋同的脂质组特征（有可能由微生物组调解），也与较差的适应功能独立相关。相反，ASD的脂质组差异是由饮食差异和睡眠障碍造成的。研究者在一个有ASD诊断和广泛的低密度脂蛋白相关脂质组失调的儿童身上发现了一个大的chr19p13.2拷贝数变异基因缺失，横跨LDLR基因和两个高置信度ASD基因（ELAVL3和SMARCA4）。脂质组学抓住了神经发育的复杂性，以及通常影响自闭症患者生活质量的条件的生物效应。

参考文献

Interactions between the lipidome and genetic and environmental factors in autism

Advanced Science｜基于代谢组的鸭肉全基因组关联研究导致新的遗传和生化见解

肉类是全世界消费最多的食物之一，在人类饮食中具有独特的风味和高营养密度。然而，人们对肉类营养和风味的遗传和生化基础知之甚少。

在此，研究者利用代谢组学方法对423个骨骼肌样品中的3431种代谢物和702种挥发性物质进行了分析，这些样品来自北京鸭×连城鸭杂交产生的梯度近亲分离群体。作者确定了2862个基于代谢组的全基因组关联研究（mGWAS）信号和48个可能调控代谢物和挥发性水平的候选基因，其中79.2%是由顺式调控元件调控。浆果蛋白的水平与编码浆果乙醇胺去饱和酶1的TMEM189明显相关。2-吡咯烷酮和甘油磷脂的水平受AOX1和ACBD5的基因表达调节，这进一步影响了挥发物、2-吡咯烷酮和癸醛的水平。GADL1和CARNMT2的遗传变异决定了49种代谢物的水平，包括L-肉碱和安塞碱。

这项研究为骨骼肌代谢的遗传和生化基础提供了新的见解，构成了精确改善肉类营养和风味的宝贵资源。

参考文献

Metabolome-Based Genome-Wide Association Study of Duck Meat Leads to Novel Genetic and Biochemical Insights

直播预告

                                      

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●Cell Metabolism（31.373）｜秒懂转录组、蛋白组、代谢组和宏基因组的联合应用技巧

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●Biomarker专题合集

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