浙江大学史炳锋教授团队：探索惰性碳氢键活化新策略

如何高效获得手性物质是手性合成化学领域最前沿和最具挑战性的研究方向之一。传统的不对称催化合成策略一般是通过活泼基团经过一步或多步转化合成目标手性分子，底物常常需要经过多步反应预官能团化，影响其实用性。而不对称碳氢键活化反应可以直接从价廉易得的碳氢化合物出发，不需要预官能团化，简洁、高效地合成目标手性分子，能大幅减少合成步骤，提升合成效率，是非常理想的不对称合成策略，有望为合成重要化学品和功能分子提供变革性方法和技术。发展不对称碳氢键活化的关键是发展新试剂、新方法和新策略，从而实现立体选择性精准调控和反应的广泛应用。

浙江大学史炳锋教授团队长期围绕惰性碳氢键活化领域中的反应活性和选择性控制等基础科学问题展开系统研究，发展新试剂、新方法和新策略，在惰性碳氢键精准催化转化领域取得了一系列原创性研究成果：1）发展了新型的具有偕二甲基效应的PIP导向基试剂，提出“位阻传递”策略，实现钯催化非活化亚甲基不对称碳氢键活化；2）发展了具有酰胺基团的新型手性联萘羧酸配体，实现了基于氢键作用的不对称碳氢键活化；3）发展了新型催化体系和手性配体，实现了廉价金属钴催化的不对称碳氢键活化（课题组主页：https://person.zju.edu.cn/bfshi）。

  惰性碳氢键活化中，导向基的引入能够高效实现各类碳氢键的区域和化学选择性转化。史炳锋教授团队从电性、位阻、键角结构多因素调控出发，设计了具有偕二甲基效应的PIP导向基（图1.），在早期的研究中对比PIP和8-氨基喹啉形成的环钯中间体，他们发现由于偕二甲基的存在，PIP形成的环钯中间体的两个五元并环产生了一定的扭曲，因此他们设想其中的一个甲基能影响到手性配体的构象，使其与被活化的“潜手性”碳原子空间上更为接近，从而通过“位阻传递(steric communication)”，诱导手性的产生。基于该设想，该课题组成功实现了一系列亚甲基C(sp3)-H键的不对称催化转化（Acc.Chem.Res.2021,54,2750）。

图1

2018年，该课题组利用手性3-氟代联萘磷酸作为配体，以芳基溴代物为芳基化试剂，实现了惰性亚甲基C(sp³)-H键的不对称芳基化反应（立体选择性可达90% ee）。对比试验表明通过PIP导向基上偕二甲基与手性配体的“位阻传递”效应是控制手性的关键，手性磷酸配体的3-位引入氟原子和6,6’-位进行修饰有利于提高反应的对映选择性（Angew.Chem.Int.Ed. 2018,57, 9093）。此外，利用该配体也能实现分子内亚甲基不对称芳基化。

   2019年，同样利用PIP导向基上偕二甲基与手性配体的“位阻传递”效应，该课题组发展了第二代配体体系——更加易于合成及改造的3,3’-双取代联萘酚配体。通过在联萘酚（BINOL）骨架的3,3’-位引入吸电子基团（F,Cl,CN等），也能实现惰性亚甲基不对称碳氢键活化反应活性和立体选择性的调控（图3）。以炔溴为炔基来源，该课题组成功实现了PIP导向的亚甲基碳氢键的不对称炔基化（J.Am.Chem.Soc.2019,141,4558）。随后，基于PIP导向基和BINOL手性配体，他们实现一系列的亚甲基C(sp3)-H键活化，包括分子内胺化（Chin.J.Chem. 2020,38, 242）、分子间（内）芳基化（Chem.Commun.2021,57,5562; Org. Lett.,2021,23,97;Org.Chem. Front.2021,8,2903）以及串联的烯基化-aza-wacker环化反应（Angew. Chem.Int.Ed. 2020,59,14060）。该方法还可以选择性合成连续手性中心的酰胺化合物（可高达大于99% ee，20:1dr）。该课题组还利用PIP导向基和3,3''-F2-BINOL体系成功实现了链状脂肪酰胺去对称化构建连续手性中心，构建两个或三个α,β-连续手性中心的酰胺化合物（Angew.Chem.Int.Ed. 2020,59,20455）。该策略是目前非活化亚甲基不对称催化转化最具普适性的催化体系。

图2

    2021年，史炳锋课题组设计合成一种结构简单具有酰胺基团的手性联萘羧酸配体，实现了钌催化的亚砜亚胺底物与α-羰基硫氧叶立德的不对称碳氢键活化环化合成手性亚砜亚胺骨架（图4）。该体系对于去对称化，动力学拆分，平行动力学拆分都能以高产率和高对映选择性合成目标产物。反应高效的不对称控制源于过渡态中底物和手性酸酰胺基之间的氢键相互作用(J.Am.Chem.Soc.2021,143,6810)

图3

    2022年，他们又报道了Ir(III)催化亚砜亚胺底物与重氮化合物的不对称碳氢键活化环化合成手性亚砜亚胺的反应（图5）。通过与浙江大学洪鑫课题组合作，从实验和理论计算等方面证明了底物和具有酰胺结构的轴手性羧酸配体间的氢键相互作用是反应立体选择性的决定因素，并成功分离到了手性环金属铱中间体（ACS Catal.2022,12,9093）。他们还利用该类轴手性羧酸配体实现了廉价金属Co(III)催化亚砜亚胺底物的不对称碳氢键酰胺化反应，实现了一系列含氮的硫中心手性亚砜亚胺的高效合成（ACS Catal.2022,12,9806）。反应得到的非环化的手性胺化产物可以还原为相应的N,S-手性亚砜配体。该团队还利用该手性羧酸配体实现了基于氢键相互作用Ru(II)催化砜亚胺底物与丙烯酮的不对称碳氢键活化环化反应，实现了一系列苯并七元环的硫中心手性砜亚胺的高效合成（ACS Catal.2022,12, 13876）。

图 4

第9族过渡金属（钴，铑，铱）外加手性羧酸作为配体的不对称碳氢键活化体系中，由于中心过渡金属催化剂配位模式的限制，手性羧酸只能通过单齿配位与中心金属相互作用，为了实现优异的手性控制，常常需要在羧基的周围引入大位阻的基团。也因此造成此类大位阻的手性羧酸配体结构复杂，合成较为繁琐。史炳锋教授团队发展的这类具有酰胺结构的轴手性羧酸配体可以在与金属相互作用的同时与底物通过氢键相互作用，从而实现基于氢键作用的高效不对称碳氢键活化反应，可以获得好的反应活性和对映选择性。同时，这种新型的手性配体对于不同的官能团化反应以及金属催化剂都有很好的兼容性，有望在不对称碳氢键活化中受到越来越多的重视和更加广泛的应用。

自2019年以来，史炳锋课题组围绕廉价金属钴催化的不对称碳氢键活化，进行了系统而深入的探索。基于对金属钴的配位模式的理解，发展了两种不同模式的催化策略和三组高效的手性配体体系，分别是伪四面体型非手性Cp^xCo(III)/CCA催化体系、无Cp的正八面体钴催化体系（图5）。

图5

1.伪四面体型非手性Cp^xCo(III)/CCA催化体系

2019，课题组使用非手性Cp^xCo(III)作为催化剂，单保护氨基酸(D)-Bz-Hpg-OH作为手性配体，成功地实现了不对称碳氢键酰胺化反应（图6）。该反应条件温和，立体专一性地构建平面手性的二茂铁化合物，为后续进一步开发Cp^xCo(III)/CCA催化体系奠定了研究基础（Org.Lett.2019,21,1895）。

图6

   2021年，该课题组利用他们前期报道的大位阻手性羧酸合成方法（Chem.Sci.2020,11,290），构建了一套MPAA衍生的大位阻手性羧酸配体库。利用自主设计的大位阻CCA配体库，团队成功地实现了非活化端烯的不对称芳氢化（图7）。该反应兼容性强，适用于各类非活化的芳基链端烯以及烷基链端烯（J.Am.Chem.Soc.2021,143,19112）。

图7

2.无Cp的正八面体钴催化体系

1) Co(II)/SPA协同催化体系

  2021年，史炳锋教授团队利用钴/手性磷酸二元催化体系实现了碳氢键烯基化和手性[4+1]环化串联反应(图8)。这是首例钴/手性磷酸不对称碳氢键活化的报道，为不对称碳氢键活化提供了新的催化模式。该方法也为构建具有手性γ-螺环内酰胺提供了一种简便的方法。反应过程中配体与金属配位的同时与马来酰亚胺的羰基形成分子内氢键，为不对称[4+1]环化过程创造了合适的手性环境。通过该策略作为关键步骤可以实现生物活性分子醛糖还原酶抑制剂的合成（Angew.Chem.Int.Ed.2021,60,23187-23192）。

图8

2) Co(II)/Salox催化体系

    2022年，史炳锋教授课题组报道了首例Co(II)/Salox催化的不对称碳氢键官能团化反应。他们利用廉价易得的钴(II)盐作为催化剂，以水杨腈和手性氨基醇为原料，通过一步反应合成手性水杨基噁唑啉（Salox）配体。利用其作为手性配体，在体系中原位氧化生成八面体手性Co(III)催化剂，高效地实现了不对称sp2碳氢键活化/环化反应，以优异的对映选择性合成了一些列膦中心手性化合物（图9）。机理研究中成功地分离和表征了一系列相应的八面体型Co(III)关键反应中间体，详细而清晰地阐明了Co(II)/Salox体系的反应机理，为后续的进一步研究奠定了坚实的基础（Angew.Chem.Int.Ed.2022,61,e202202892）。

图9

   随后，课题组巧妙地设计了分子内碳氢键插炔环化反应，利用同样的八面体型Co(II)/Salox体系，高效地一步构建了含有C–C、C–N双手性轴的阻转异构体，部分产物表现出圆偏振发光（CPL）特性（Angew.Chem.Int.Ed.2022,61,e202210106），进一步地拓宽了该体系的反应类型（图10）。

图10

该课题组还将Co(II)/Salox催化体系进一步应用到更具挑战性的不对称碳氢键脱氢烷氧化和胺化（图11）。主要面临的挑战为：1)当量存在的强配位胺类反应物可能与手性配体发生配位竞争，导致反应的对映选择性控制效果差甚至抑制碳氢键活化过程；2)游离的醇类和胺类反应物在过渡金属存在的氧化条件下容易发生氧化分解。他们发现利用Co(II)/Salox催化体系能高效、立体专一性地实现膦酰胺的对称碳氢键脱氢烷氧化和胺化反应，成功制备了一系列具有优异对映选择性的非环状膦中心手性膦酰胺（Angew.Chem. Int.Ed.,2022,61,e202210106）。

图11

    2023年，史炳锋教授课题组成功实现了首例电氧化的Co(II)催化不对称碳氢键活化（图12）。该反应条件温和，对于α-芳基取代的烯烃表现出优异的区域和立体选择性。机理研究表明，在Salox配体邻位引入大位阻的叔丁基对于反应对映选择性控制至关重要。

图12

史炳锋教授,博士生导师

史炳锋，求是特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。2001年本科毕业于南开大学化学系；2006年博士毕业于中科院上海有机所；2006-2010年先后在University of California at San Diego, The Scripps Research Institute进行博士后研究；2010年5月加入浙江大学化学系。先后获得国家自然科学基金优秀青年项目（2014）和杰青项目（2019）资助，入选浙江省万人计划（2018）、教育部青年人才计划（2017）和钱江人才（2013），曾获药明康德生命化学研究奖，日本化学会Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席奖等奖励。现任美国化学会The Journal of Organic Chemistry副主编，《化学学报》、《有机化学》、《高等学校化学学报》、Chemical Research in Chinese Universities和Green Synthesis & Catalysis等期刊编委。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。在国内外知名期刊上发表论文160余篇，他引万余次，申请专利十余项，受邀撰写英文书8章节。

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