Cell | 一季度蛋白组医学研究新突破

2023-04-19 13:07:13, 小迈武汉迈维代谢生物科技股份有限公司

前言

2023年伊始，随着疫情全面放开，生命科学研究也如火如荼进行中。在临床研究中，蛋白质组学占有一席之地，并于一季度共发表文章1811篇，其中Cell正刊共发表蛋白相关文章25篇，基于蛋白质组学的研究型文章7篇。接下来我们来看下这些文章研究内容。

文章一

细胞间代谢物交换可创造促生存代谢环境并延长寿命

概述

新陈代谢与衰老深深交织在一起。代谢干预对衰老的影响已经可以通过细胞内代谢、生长控制和信号转导来解释。研究酵母生物老化，本文揭示了一个迄今为止被忽视的代谢特性，通过代谢物的交换可影响衰老。文章观察到，年轻细胞输出的代谢物被时程老化细胞重新输入，导致跨代代谢相互作用。然后，作者使用自我建立的代谢合作群落（SeMeCo）来增加代谢物交换，并观察到显著的寿命延长。SeMeCo寿命延长可归因于蛋氨酸消费细胞的代谢重组。这些细胞获得了更多的糖酵解代谢，并增加了保护性代谢物的输出，从而延长了提供蛋氨酸的细胞寿命。本研究结果确定了代谢物交换相互作用为细胞衰老的决定因素，并表明代谢协同细胞可以塑造代谢环境以延长其寿命。

■ ■ ■ ■ ■

文章概述

文章中对MET15和met15D细胞相互作用的酵母菌群落进行蛋白质组学和代谢组学检测，最终显示酵母菌群中糖酵解代谢增加，为细胞间代谢物交互延长寿命基质提供理论基础。

■ ■ ■ ■ ■

酵母菌群落蛋白质组学和代谢组学结果展示

文章亮点

●表明酵母细胞可跨代交换代谢物；

●代谢物交换的相互作用决定了细胞的寿命；

●代谢重组导致保护性代谢物的输出；

●衰老的多种途径被一个延长寿命的外泌体代谢组所改变。

文章二

脉络丛将先天免疫与脑积水患者脑脊液失调联系起来

概述

脉络丛（ChP）是血-脑脊液（脑脊液）屏障，也是脑脊液的主要来源。获得性脑积水，由脑感染或出血引起，由于模糊的病理生物学，缺乏药物治疗。本文对感染后脑积水（PIH）和出血后脑积水（PHH）模型进行多组学研究显示，脂多糖和血液分解产物在ChP-CSF界面触发了高度相似的TLR4依赖性免疫反应。由此产生的脑脊液“细胞因子风暴”，由外周衍生和边界相关的ChP巨噬细胞引起，并通过磷酸化TNF受体相关激酶SPAK的激活，导致ChP上皮细胞产生的脑脊液增加，该激酶作为多离子转运蛋白复合物的调节支架。遗传或药理免疫调节通过拮抗SPAK依赖的性脑脊液高分泌来抑制PIH和PHH。这些结果揭示了ChP是一种动态的、细胞异质性组织，具有高度调节免疫分泌能力，扩展了对ChP免疫上皮细胞串扰的理解，并将PIH和PHH重构为易受小分子药物治疗影响的相关神经免疫疾病。

■ ■ ■ ■ ■

文章概述

为了深入了解PIH模型中观察到的ChP介导的急性脑脊液高分泌反应，文章使用RNA-seq和定量质谱，从脂多糖诱导的脑积水和对照大鼠中生成了侧脑室ChP转录组和蛋白质组数据。多组学数据表明，PIH与外周来源免疫细胞和ChP区域TLR4依赖性积累和激活有关，从而引起强大的先天免疫反应，其特征是“脑脊液细胞因子风暴”。

■ ■ ■ ■ ■

多组学数据表明PIH与ChP-CSF界面炎症相关

文章亮点

●综合多组学对感染性和出血性脑积水研究；

●脑脊液中的血液或细菌引起高度相似的ChP免疫和分泌反应；

●ChP免疫细胞和上皮细胞之间的串扰驱动病理脑脊液分泌；

●免疫调节剂通过拮抗SPAK调控的ChP转运组来治疗PIH/PHH。

文章三

SARS-CoV-2在气道上皮细胞中传播机制

概述

SARS-CoV-2如何穿透黏液和纤毛周粘蛋白的气道屏障感染鼻上皮细胞尚不清楚。利用原代鼻上皮类器官培养，文章发现病毒通过ACE2受体附着在可运动的纤毛上。SARS-CoV-2穿过黏液层，利用可运动的纤毛作为进入细胞体的轨道。纤毛耗尽可阻断SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒感染。SARS-CoV-2子代在感染24小时后附着在气道微绒毛上，并触发顶端延伸和高度分支的微绒毛形成，这些微绒毛组织病毒从微绒毛出口回到粘液层，支持病毒通过粘液纤毛运输在气道组织中扩散的模型。磷酸化蛋白质组学和激酶抑制表明，微绒毛重构是受p21活化激酶（PAK）调控的。本文表明，运动纤毛、微绒毛和粘液纤毛依赖的黏液流动对于病毒在鼻上皮中的有效复制至关重要。

■ ■ ■ ■ ■

文章概述

文章亮点

●SARS-CoV-2在感染后立即与气道上皮细胞多纤毛上的ACE2结合；

●耗尽的运动纤毛可以抑制SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒的病毒进入；

●SARS-CoV-2激活PAK激酶，重新排列气道微绒毛，驱动病毒出口。

文章四

哺乳动物器官发生过程中的细胞谱系特异性线粒体弹性

概述

不同器官之间线粒体活动存在显著差异，但目前尚不清楚这是如何以及何时发生的。文章中发现，线粒体基因细胞谱系特异性表达谱出现在小鼠发育的早期阶段。然而，细胞核转录特征并不独立于细胞器的功能。通过两种不同mtDNA突变以破坏线粒体内蛋白质合成，可诱导细胞谱系特异性代偿反应。另外文章表明胚胎发育过程中对线粒体功能障碍进行了转录适应。代偿途径存在组织特异性和突变特异性，并受促进细胞器弹性的转录因子控制。这些可能有助于表征人类线粒体疾病的组织特异性，并成为器官定向治疗的潜在靶点。

■ ■ ■ ■ ■

文章概述

线粒体生物发生所需的核遗传因子在转录水平上受到调控，有助于线粒体活性的组织间差异。因此，文章对m.5019A>G和WT成年小鼠组织进行蛋白质组分析。结果表明WT小鼠中看到的谱系特异性转录特征可能反映在细胞水平上的不同线粒体蛋白质组中，这与对器官成熟之前出现的组织特异性亚型转录本的观察一致。

■ ■ ■ ■ ■

蛋白组解析响mt-T突变的细胞器内和细胞器外缓冲

文章亮点

●细胞系特异性线粒体基因表达在发育早期出现；

●破坏mt-蛋白的合成会诱导谱系特异性的转录反应；

●这些反应都是突变和组织特异性的；

●促进细胞器弹性的转录因子介导了该反应。

文章五

大型中性氨基酸水平调节围产期神经元的兴奋性和生存

概述

关于神经细胞在发育过程中必须经历的关键代谢变化，以及这个程序中的临时变化如何影响大脑回路和行为，我们知之甚少。SLC7A5是一种代谢必需的大型中性氨基酸（LNAAs）转运体，其突变会导致自闭症，文章利用代谢组学分析研究了大脑皮层在不同发育阶段的代谢状态，并利用蛋白质组学揭示其分子机制。研究发现，前脑在整个发育过程中经历了显著的代谢重构，某些代谢物表现出特定阶段的变化，但扰乱这个代谢程序的后果是什么呢？通过操纵神经细胞中Slc7a5表达，文章发现LNAAs和脂质的代谢在皮质中是相互关联的。神经元中Slc7a5的缺失会影响出生后代谢状态，导致脂质代谢的改变。此外，它导致神经元活动模式的阶段和细胞类型特异性改变，导致长期回路功能障碍。

■ ■ ■ ■ ■

文章概述

为了揭示皮质脂质谱改变的分子机制，文章对围产期对照和突变大脑皮质进行了比较蛋白质组学分析。结果表明围产期神经细胞对LNAAs的依赖性增加，这些AAs的可用性降低揭示了BCAAs和大脑中的脂质代谢之间的直接联系。

■ ■ ■ ■ ■

脂质组和蛋白组揭示BCAA剥夺会改变神经元的脂质代谢

文章亮点

●大脑皮层在整个发育过程中都经历着代谢重编程；

●大型中性氨基酸是围产期神经元代谢状态所必需的；

●在神经元中删除Slc7a5与支链氨基酸和脂质代谢相关；

●大型中性氨基酸水平的降低改变神经元的兴奋性和存活。

文章六

活细胞中染色质化学修饰的编码表达与串联解析

概述

文章中开发了一种单位点分辨多组学（SiTomics）策略，用于系统地绘制动态修饰，并随后对活细胞中特定修饰定义的染色质蛋白质组和基因组进行分析。文章中利用SiTomics技术，首先鉴定出H3K56位点在短链脂肪酸代谢物的刺激下会发生显著的酰化修饰，进而获得了受H3K56酰化修饰介导的相互作用蛋白质组和基因组，建立了二者之间的直接关联。文章中还揭示了超级增强子（super-enhancer）在细胞“代谢-修饰-基因转录”调控轴中发挥的重要作用。

■ ■ ■ ■ ■

文章概述

文章亮点

●SiTomics使用遗传密码扩展结合蛋白质组学和基因组分析；

●染色质互作组的原位和多维鉴定；

●通过动态的H3K56酰化，解析蛋白质组和基因组之间的关联；

●超级增强子在“代谢-修饰-调控”轴上的作用。

文章七

人IRF1介导巨噬细胞IFN-γ对分枝杆菌的免疫

概述

人类IFN-γ依赖巨噬细胞免疫先天错误是分枝杆菌疾病基础，而IFN-α/β依赖内在免疫先天错误是病毒性疾病的基础。这两种类型的IFN都能诱导转录因子IRF1。文章研究了两例无关联的患有孟德尔易感性分支杆菌疾病（Mendeliansusceptibilitytomycobacterialdisease,MSMD）的儿童病例。最终表明，人类IRF1对于IFN-γ依赖性巨噬细胞抗分枝杆菌免疫是必不可少的，但对于IFN-α/β依赖性抗病毒免疫是冗余的。