迈维速递｜2023年3月高分代谢组学文献精选

Nature Medicine｜人工甜味剂赤藓糖醇与心血管事件风险

赤藓糖醇是一种天然物质，我们的身体难以代谢这种物质，因为其具有甜味，而被用作人工甜味剂。人们也常建议将其作为代谢疾病（例如糖尿病和心脏病）患者的代糖，但很少有研究调查过其长期的健康影响。

该研究团队在1157名经过心脏病风险评估、有3年结局数据的人群中进行了初步研究。通过分析血液中的化学物质，研究团队观察到多种看似人工甜味剂（尤其是赤藓糖醇）的化合物水平在三年随访中与未来心脏病和中风风险增加有关。这一相关性在独立阵列研究中得到证实，该阵列研究在美国（n=2149）和欧洲（n=833）进行了选择性心脏评估。研究团队进一步发现，全血或血小板中的赤藓糖醇导致了血栓形成加速，这在动物模型研究中得到了确认。

研究团队还在8名健康志愿者中进行了一个前瞻性干预研究。在志愿者摄入30克赤藓糖醇饮料后检验其血浆水平，发现所有志愿者赤藓糖醇水平持续增加，在2-3天里超过了凝血风险增加的阈值。

研究团队认为，这项研究或表明赤藓糖醇水平提高与血栓风险升高相关。但他们也指出，因为他们研究的阵列中心血管风险因子发生率偏高，仍需确认对明显健康的受试者进行更长期随访中是否能观察到类似结果。

参考文献

The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk

Nature｜靶向巨噬细胞延胡索酸水合酶有望治疗狼疮等炎症性疾病

代谢重编程决定着巨噬细胞的效应功能【1-3】，但相关机制还为被完全阐释。巨噬细胞的代谢改变是炎症反应的主要调节因素【4-6】，TLR4配体脂多糖（LPS）能够刺激巨噬细胞进行中心代谢途径重编程，促进细胞因子产生，但其背后的作用机制尚不清晰。

本研究利用代谢组学和同位素示踪，作者发现脂多糖刺激能诱发炎症性天门冬氨酸-精氨酸流动，使得细胞质的延胡索酸水平升高，三羧酸循环（TCA）酶延胡索酸水化酶（fumarate hydratase, FH）的敲除进一步提升了延胡索酸水平。RNA测序和蛋白组学分析显示，抑制FH会引发强烈的炎症反应，抑制白介素10的表达，增加β干扰素的表达。文章鉴定了FH在维持巨噬细胞细胞因子和干扰素应答稳态中的保护性作用。

参考文献

Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production

Gut｜对原发性硬化性胆管炎有潜在益处和危害的肠菌

原发性硬化性胆管炎（PSC）目前病因不明，但研究显示与肠道菌群存在关联。Gut近期发表的这项研究，在PSC模型小鼠中探索了菌群与PSC的关系，鉴定出有潜在保护作用和有害作用的肠道细菌。

研究发现在原发性硬化性胆管炎（PSC）模型小鼠（mdr2-/-）中，无菌小鼠8周龄时全部死亡，而早期移植有菌（SPF）小鼠粪菌有保护作用；在SPF mdr2-/-小鼠中，抗生素诱导的菌群失调会加剧肝胆病，而抑制回肠的胆汁酸（BA）转运可减少血液和肝脏BA，改善疾病；进一步鉴定出毛螺菌科及其产生的SCFA起保护性作用，而被毛螺菌科抑制的粪肠球菌和大肠杆菌肝易位会恶化肝炎和死亡；PSC患者肝病程度与毛螺菌科负相关，与粪肠球菌和肠杆菌科正相关。

以上研究结果为PSC的疾病进展预测和靶向性治疗带来了新的启示。

参考文献

Protective and aggressive bacterial subsets and metabolites modify hepatobiliary inflammation and fibrosis in a murine model of PSC

Journal of Hepatology｜丙酰辅酶A代谢减少增强代谢重编程促进肝细胞癌发生

HCC较高的晚期诊断率导致HCC预后不良和高死亡率。虽然酪氨酸激酶抑制剂、免疫治疗、抗血管生成及其组合疗法提高了HCC的生存率，但伴随较多副反应和耐药性，亟需寻找新的早期诊断生物标志物及有效的药物靶点。

该研究采用代谢质谱的方法，发现HCC组织的Pro-CoA及其衍生物丙酰-左旋肉碱(PLC)比癌旁组织显著降低，并与HCC组织的病理分期分级负相关；血清PLC含量不仅能区分健康与HCC人群，同样与HCC的分期分级负相关。结合细胞学分析，ALDH6A1表达下降导致缬氨酸分解受阻是HCC中Pro-CoA代谢减少的关键因素。功能上，PLC抑制了HCC细胞增殖和裸鼠皮下成瘤；ALDH6A1介导的Pro-CoA代谢破坏小鼠原发性肝癌发生。ALDH6A1醛脱氢酶活性对其功能必不可少，而Pro-CoA羧化酶通过消除Pro-CoA而拮抗ALDH6A1功能。代谢组学研究表明ALDH6A1介导的Pro-CoA代谢影响癌症中枢碳代谢、损害能量代谢，显著降低乳酸、顺乌头酸、富马酸、苹果酸和草酰乙酸等代谢物。分子机制上，ALDH6A1催化产生的Pro-CoA竞争性抑制柠檬酸合酶(CS)活性，降低了柠檬酸产量和TCA循环通量，损害线粒体呼吸和膜电位，导致ATP产能降低。Pro-CoA代谢还产生2-甲基柠檬酸(MCA)，模拟Pro-CoA抑制CS活性，损害线粒体呼吸，抑制HCC细胞增殖和裸鼠皮下成瘤。

研究结果表明，Pro-CoA、PLC和MCA可能是HCC诊断和治疗的新型代谢生物标志物，Pro-CoA代谢可能为HCC治疗提供潜在靶点。本研究为HCC发生中的代谢重编程提供了新见解，为研发HCC治疗策略提供新思路。

参考文献

Decreased propionyl-CoA metabolism facilitates metabolic reprogramming and promotes hepatocellular carcinoma

Circulation｜保留射血分数的人心力衰竭心肌代谢组学研究

人体心脏主要代谢脂肪酸，随着射血分数（HFrEF）降低的心力衰竭患者替代燃料使用的增加，脂肪酸的代谢减少。严重肥胖和糖尿病患者被认为心肌脂肪酸代谢增加，但在射血分数保持的心力衰竭患者中是否发现这种情况尚不清楚。

本研究对HFpEF（n=38）、HFrEF（n=30）和对照（n=20）组的血浆和心肌内膜活检组织进行了定量靶向代谢组学检测，并将结果与已报道的RNA测序数据进行整合。研究结果发现尽管有明显的肥胖和糖尿病，HFpEF心肌表现出比HFrEF更低的脂肪酸代谢产物。在HFpEF中，酮和三羧酸循环的代谢物以及BCAA也较低，这表明替代燃料的使用不足。这些差异在血浆中无法检测到，这对患有明显糖尿病和肥胖的HFpEF患者心肌燃料使用的传统观点提出了质疑，并表明该综合征的燃料利用缺乏灵活性。

参考文献

Myocardial Metabolomics of Human Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Microbiome｜肥胖周围神经病变小鼠的肠道菌群与神经脂质组、转录组的关联

周围神经病变(PN)是肥胖、前驱糖尿病及2型糖尿病的常见并发症，但其发病机制尚不明确。高脂饮食（HFD）肥胖小鼠模型中饮食由HFD到低脂标准饮食(SD) 的饮食逆转(HFD-R) 可以挽救PN表型，但其对肠道菌群的影响尚未研究。

近日，发表在Microbiome上的这篇文章，研究了SD、HFD和HFD-R小鼠的肠道菌群，并分析了膳食脂肪含量、肠道菌群群落结构、血浆和坐骨神经脂质组、神经转录组和PN表型之间的相关性。结果发现相比低脂标准饮食(SD)小鼠，高脂饮食（HFD）肥胖小鼠的肠道菌群结构显著改变，而饮食逆转(HFD-R) 可迅速逆转以上变化。HFD小鼠中，周围神经病变(PN)相关的分类群变体（如乳杆菌、毛梭菌和厌氧菌）与几种脂质（升高的血浆鞘磷脂、坐骨神经甘油三酯）呈正相关，也存在呈负相关的其他分类群变体。特定PN相关分类群变体与坐骨神经中与PN发病机制相关通路（包括炎症、脂质代谢和抗氧化防御通路）相关基因表达有关。

本研究有助于深入了解PN中肠道-菌群-外周神经系统特征。

参考文献

Gut microbiota in a mouse model of obesity and peripheral neuropathy associated with plasma and nerve lipidomics and nerve transcriptomics

Nature Medicine｜5-ASA的肠道微生物代谢降低了其在炎症性肠病中的临床疗效

5-ASA作为IBD治疗基石，其临床疗效变化被认为与 被肠道微生物乙酰化后失去抗炎活性相关，但目前尚未在IBD患者中明确导致上述效果的微生物代谢酶；

本项研究通过包括肠道微生物宏基因组学、宏转录组学、代谢组学的多组学联合方法进行探究；共纳入了132名患者和对照组受试者，来自IBD-MDB队列。研究全新发现12种与5-ASA失活相关的微生物乙酰转移酶，分别属于两个蛋白超家族：硫醇酶和酰基-CoA N酰基转移酶。临床队列研究发现肠道微生物宏基因组中携带的3种硫醇酶和1种酰基-CoA N酰基转移酶基因与5-ASA治疗失败的风险增加相关。

本研究开发了发现并验证肠道微生物功能性代谢途径的流程化方法，奠定了基于微生物组学特点的个性化药物治疗的基础。首次确定特定肠道代谢酶与5-ASA治疗失败之间的直接联系。5-ASA是UC最常用的处方药，为了保持其有效性，必须在结肠腔内保持未经修饰的形态。微生物酶使5-ASA失活机制的阐明可能带来微生物组特异性酶抑制剂的出现，以提高5-ASA的疗效。为以微生物组为基础的个性化IBD药物治疗开辟全新道路。

参考文献

Gut microbial metabolism of 5-ASA diminishes its clinical efficacy in inflammatory bowel disease提供原文下载链接

Microbiome｜脂肪过度分解的围产期奶牛免疫功能受损，或与肠道菌群有关

围产期（分娩前后3周）是奶牛饲养管理的重要阶段，此时奶牛进食减少、支持泌乳的能量需求增加，导致脂肪组织的脂肪过度分解，容易出现严重的免疫抑制而增加感染或疾病风险。肠道菌群可以调节宿主的免疫和代谢过程，但其在奶牛过度脂肪分解过程中扮演的角色还不甚清楚。

近日Microbiome发表研究，揭示了过度脂肪分解的围产期奶牛肠道菌群、胆汁酸生物合成功能和单核细胞功能抑制之间的潜在联系，为改善围产期奶牛的饲养管理提供了新的思路。

研究发现围产期奶牛中，过度脂肪分解（HNF）影响产后生理状态，与免疫细胞中功能下调有关。HNF过程激活了奶牛肠道菌群中次级胆汁酸（SBA）的生物合成途径，粪便中SBA水平增加。HNF导致奶牛与细胞迁移吞噬、对细胞因子和病毒的反应相关的单核细胞功能下降，或与血浆中共轭胆汁酸浓度降低导致表达GPBAR1的单核细胞的免疫抑制有关。肠道中拟杆菌OF04−15BH、Paraprevotella clara、Paraprevotella xylaniphila、密螺旋体属JC4与SBA合成有关。

参考文献

Gut microbiome is linked to functions of peripheral immune cells in transition cows during excessive lipolysis

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