最新Nature背靠背的幕后英雄，助力T细胞疗法研究

2023-04-06 22:41:04, MBCN 德国美天旎生物技术公司

还记得去年9月初刷爆朋友圈的国产CAR-T论文吗？

邦耀生物和华东师范大学、浙江大学医学院附属第一医院合作，首次在临床试验中证实基于CRISPR-Cas9基因编辑技术制备的非病毒、基因特异性靶向CAR-T细胞的安全性和有效性，也是Nature首次刊登国内CAR-T研究成果。

除了CAR-T，TCR-T细胞疗法是另一类涉及基因改造的过继性T细胞疗法，使用针对肿瘤改造的特异性TCR，识别的表位既可以是膜表位也可以来自胞内蛋白，相比CAR-T疗法扩大了潜在靶点的选择范围，而且对低浓度抗原的敏感性更高，对靶细胞的亲和力更低，在实体瘤治疗中展示了较高的潜力。

目前进展最快的TCR-T疗法是Adaptimmune Therapeutics的Afami-cel，已于2022年底向美国FDA启动BLA申请，用于治疗晚期滑膜肉瘤，有望于今年年中完成滚动提交。

新抗原（neoantigent）是肿瘤细胞中由HLA呈现的非同义突变多肽片段，被免疫系统识别以区分于正常细胞并发动攻击，是TCR-T疗法的主要靶点类型之一。将靶向患者自身新抗原的neoTCR导入患者的T细胞，可以产生一种高度个性化的T细胞疗法。

基于此项技术，PACT Pharma和UCLA的联合研究团队半年内在线发表两篇重磅论文，并以背靠背形式在3月25日最新的Nature（615卷7953期）正式发表。

去年11月在线发表的论文报道了首款基因编辑neoTCR-T细胞疗法的制备程序和初步临床数据。

利用PACT Pharma的专有技术平台，经过多轮筛选和验证能够找到特异性识别具体患者肿瘤细胞的neoTCR，再对相应患者的外周血T细胞通过CRISPR-Cas9基因编辑将neoTCR基因序列精确导入内源TCR基因座，可获得针对单个患者高度定制化的neoTCR-T细胞。

通过临床级细胞制备和输注，在I期临床（NCT03970382）的16名难治性实体瘤（包括结肠癌、乳腺癌和肺癌）患者中验证了这一方法良好的安全性和初步的临床有效性，其中5人病情稳定，2人出现了可能和细胞治疗相关的不良反应，但均得到迅速恢复。

而在这个月刚发表的第二篇论文则探究了部分患者对免疫检查点抑制剂不应答的原因，通过分析11位转移性黑色素瘤患者对抗PD-1的应答，发现7位有长期临床反应的患者中具有多个neoTCR的T细胞克隆型，并能在时间推移后的血液和肿瘤样本中反复检测到，而4位耐药患者的neoT细胞克隆型更少，也无法在不同时间点检出。基因编辑重建的neoTCR-T细胞能够在共培养时特异性识别和杀伤患者匹配的黑色素瘤细胞系。因此有效的免疫治疗与肿瘤和血液中的免疫显性突变多克隆CD8+ T细胞有关。

这两篇论文的结果相互支持互为补充，第一篇论文的neoTCR-T细胞制备被用于在第二篇论文中验证假说，第二篇论文的结果在一定程度上解释了第一篇论文中临床有效性一般的原因。虽然首款基因编辑neoTCR-T细胞疗法的初步临床数据不算亮眼，这项合作研究却不失为细胞治疗开发和免疫疗法基础研究相互推动的精彩案例，其研究成果也为今后肿瘤个性化疗法的优化和开发提供了重要依据。

除了定点基因编辑被越来越多地用来替代传统的病毒载体，避免病毒随机插入的潜在致癌风险，和病毒递送DNA可能发生的基因表达障碍，高效的T细胞分选、激活和扩增也为各类基因工程改造T细胞的疗效保驾护航。

上述论文所用的正是美天旎T细胞解决方案，从CD8细胞磁性分选，到T Cell TransAct^™多克隆激活，TexMACS^™培养基与IL-7加IL-15细胞因子组合，直至CliniMACS Prodigy^®平台的临床级细胞制备。

无论CAR-T还是TCR-T，血液瘤还是实体瘤，临床转化还是基础研究，美天旎幕后英雄们一直在，期待有一天让癌症成为历史！

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参考资料

[1] Zhang J, Hu Y, Yang J, Li W, Zhang M, et al (2022) Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL. Nature 609: 369-374.

[2] Foy SP, Jacoby K, Bota DA, Hunter T, Pan Z, et al (2022) Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature 615: 687-696.

[3] Puig-Saus C, Sennino B, Peng S, Wang CL, Pan Z (2023) Neoantigen-targeted CD8+ T cell responses with PD-1 blockade therapy. Nature 615: 697-704.