从表观遗传到疾病发生：3-羟基丁酰化“新”修饰有大作用

2023-03-24 17:56:01, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

细胞代谢为生命过程提供能量，同时代谢物可通过与蛋白质发生共价结合来发挥信号传导功能。在众多新型蛋白质酰化修饰中，β-羟基丁酰化修饰（又称3-羟基丁酰化修饰）由酮体代谢的关键代谢物质β-羟基丁酸 (BHB) 介导发生，于2016年芝加哥大学赵英明教授课题组首次报道发现。近年来多项研究报道，该修饰功能广泛，可以参与能量代谢、肿瘤发生、DNA损伤修复等众多生物学过程。

今天我们以西南医科大学附属医院徐勇、黄炜团队这篇题为“ Function and mechanism of histone β-hydroxybutyrylation in health and disease”的综述，了解Kbhb修饰的发现与进展，及其在健康及疾病中的作用与相关机制。

Kbhb的发现

在禁食、锻炼、限制热量、生酮饮食等条件下，肝脏通过脂肪酸β氧化可诱导产生BHB。长期以来，人们认为生酮作用产生的大量BHB可以直接激活系列保护基因的表达。直到2016年，赵英明教授团队发现BHB可以与游离的CoA结合形成BHB-CoA，BHB-CoA则可以作为底物，通过影响组蛋白Kbhb的方式激活基因表达。研究发现组蛋白Kbhb可以激活饥饿相关基因，帮助身体适应饥饿所导致的系列代谢变化。其中H3K9bhb修饰与氨基酸分解代谢、昼夜节律、氧化还原平衡、PPAR信号通路以及氧化磷酸化密切相关。

图1 组蛋白上Kbhb修饰位点

Kbhb的Writer、Eraser以及Reader

最近的研究表明，能够调控多种酰化修饰的酰基转移酶p300蛋白是蛋白质Kbhb的Writer，能将H3K9,H3K18,H3K27,H4K8在内的多个蛋白位点发生Kbhb。目前， Kbhb的Eraser主要有HDAC1、HDAC2和SIRT3，而Kbhb特定的Eraser尚未报道。除此之外，关于Kbhb的Reader蛋白也尚无公开报道。

Kbhb生物学作用

1. 调节基因转录

染色质并非惰性结构，组蛋白的翻译后修饰会改变染色质的状态。最近研究表明Kbhb修饰会使染色质处于激活状态，但是组蛋白Kbhb如何调节染色质的结构稳态还需要进一步研究。

2. 参与代谢重编程

在能量缺乏的情况下，细胞需要通过代谢重编程获得能量以保持细胞的生长以及增殖。生酮饮食、饥饿，饮食限制或者直接给予BHB等方式均可提高细胞内组蛋白Kbhb修饰，进而调节基因表达或组蛋白上其他类型修饰的水平。Kbhb修饰还可以通过调节新陈代谢关键酶的活性，进而介导疾病生理病理的变化。

3. Kbhb与心血管疾病

越来越多的研究表明BHB与心血管疾病密切相关。已有研究发现BHB治疗会引起糖尿病大鼠主动脉整体Kbhb以及H3K9bhb水平显著升高，促进糖尿病大鼠血管内皮生长因子的产生，进而减轻糖尿病血管内皮损伤。此外，BHB还可以充当配体来激活G蛋白偶联受体109A (GPR109A) ，而GPR109A被证明可以在包括动脉粥样硬化在内的多种疾病中发挥抗炎作用。

图2 蛋白质Kbhb与心血管疾病的关联

4. Kbhb与神经性疾病

Kbhb对于大脑的保护作用也已经得到了广泛研究。BHB水平升高已被发现可以缓解神经退行性疾病的一些症状，如阿尔兹海默症，帕金森病，癫痫等。BHB可以通过增加H3K9bhb水平促进BDNF基因表达，进而在抑郁症中发挥关键作用。此外，BHB可以调节抗氧化基因水平，包括含锰的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽等，进而保护神经元免受氧化损伤。

图3 蛋白质Kbhb与精神障碍疾病的关联

5. Kbhb与肾脏疾病

虽然关于Kbhb与肾脏疾病关系的研究较少，但仍有证据表明Kbhb对于肾脏疾病具有潜在的积极作用。研究表明BHB可以降低糖尿病大鼠血清肌酐、24小时尿蛋白、改变肾小球形态等。此外。有研究发现BHB可以通过抑制mTOR信号通路减缓小鼠模型中多囊肾病进展。

6. Kbhb与肿瘤

肿瘤细胞需要通过糖酵解途径产生大量能量，并消耗大量的能量用以肿瘤细胞的增殖。研究表明BHB以及BHB诱导的Kbhb可以在肿瘤的发病机制以及治疗中发挥重要作用。研究发现肝癌细胞中存在BHB的积累和H3K9Kbhb水平的升高，进而促进HCC的进展。此外，BHB介导的P53蛋白Kbhb会竞争性抑制P53乙酰化修饰，降低P53转录活性从而降低p53对于细胞凋亡和细胞生长的影响。

图4 肿瘤与蛋白质Kbhb的关联

7. Kbhb与代谢性疾病

糖尿病、高脂血症、肥胖以及非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的发病率正在不断上升。有研究表明BHB或BHB诱导的Kbhb在代谢疾病的发病机制和治疗中会发挥重要作用。研究发现，禁食诱导的小肠隐性细胞中H3K9bhb水平增加，进而促进新陈代谢相关基因上调，以应对代谢压力。此外，组蛋白Kbhb将新陈代谢与基因表达联系起来，为研究染色质调节与BHB在包括糖尿病、肥胖和高脂血症等重要疾病病理生理状态下的不同功能提供新的方法。

8. Kbhb与免疫

除了上述内容提及的与Kbhb密切相关的研究领域外，Kbhb修饰与免疫反应也存在密切的关联。有研究表明BHB会抑制单核细胞中 NLRP3 炎性体产生，进而抑制NLRP3所介导的白细胞介素 (IL)-1β 和 IL-18 的产生，发挥抗炎作用。此外，有研究发现记忆T细胞 (Tm，Memory T cell) 中存在活跃的酮体代谢，酮体代谢物BHB可以通过促进Kbhb介导Tm中糖异生途径的关键限速酶PCK1的高表达进而促进糖原合成，进而维持 Tm的功能和长期存活。

蛋白质Kbhb受到BHB水平调节，Kbhb可能会影响广泛的人类诸多疾病，如心血管疾病、神经性疾病、肾脏疾病、肿瘤以及代谢疾病等。目前，P300被发现是Kbhb的Writer，HDAC1、HDAC3以及SIRT3是Kbhb的Eraser，揭示了蛋白质Kbhb的关键调节因素，也为研究Kbhb在不同细胞过程中的作用奠定了基础。后续Kbhb相关的研究需要进一步结合临床结果和基础实验，更综合地了解Kbhb修饰和其他蛋白质酰化修饰之间的关系，加深对蛋白质翻译后修饰认识。