2021-03-05 06:46:25, 景杰学术 杭州景杰生物科技股份有限公司
蛋白质的翻译后修饰是其功能调控的重要机制。随着高分辨率质谱技术在近年来的快速发展,多种与乙酰化结构相似的新型蛋白质酰化修饰被陆续鉴定,包括甲酰化、丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、丙二酰化、3-羟基丁酰化、2-羟基异丁酰化、戊二酰化、乳酸化等。这些研究极大地扩展了蛋白质翻译后修饰的种类,也为进一步鉴定其功能提出了更多挑战。在众多酰化修饰中,赖氨酸3-羟基丁酰化(lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb)修饰的供体分子β-羟基丁酰辅酶A的前体物质为β-羟基丁酸,是酮体的主要成份之一。酮体生成是以脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA为原料,在肝线粒体有酮体合成酶系完成。经典的生化理论认为,酮体的主要功能是机体在饥饿时的替代能量来源,经由肝细胞释放入血后,为脑、心脏等其他组织所利用。病理状态下如糖尿病引起的糖类物质利用受阻,也会诱导酮体的产生。持续的高酮血症会导致包括神经系统及消化道在内的多脏器损伤。在分子水平上,酮体分子的生理及病理作用还有待探究。
组蛋白Kbhb修饰于2016年由芝加哥大学赵英明教授课题组 [6] 首先报道。有趣的是,研究者发现饥饿小鼠的肝细胞中,组蛋白Kbhb水平明显升高,并且能够激活转录,从而促进饥饿应答的代谢调控基因表达。这项研究将代谢物水平改变与细胞的表观遗传调控网络有机地联系起来,提示组蛋白Kbhb所介导的染色质状态及基因表达谱改变是细胞应答酮体升高的另一种重要机制。之后陆续有课题组发现肿瘤抑制因子p53能够发生Kbhb修饰,其加成反应被CBP/p300所催化 [7]。SIRT3则具有类别选择性的去组蛋白Kbhb活性,偏好性识别和催化S-手性Kbhb底物 [8]。由于细胞内存在的Kbhb底物以R-手性为主,关于调控组蛋白Kbhb的“writer”、“eraser”、“reader”分子的鉴定,及组学层面寻找Kbhb蛋白质底物的工作仍然缺乏,限制了对Kbhb修饰更深层次生物学功能的有效挖掘。
在新一期的Science Advances 文章中,赵英明教授团队联合中科院上海药物研究所黄河教授团队,继续了他们对蛋白质Kbhb修饰的系统性研究。研究者鉴定了p300为组蛋白Kbhb转移酶,而HDAC1/2则在细胞内外均具有去Kbhb酶活性。另一方面,他们还鉴定了更多的非组蛋白Kbhb底物,证明其参与DNA解旋、RNA剪接、染色质重塑、及转录调控等多个生物学过程。这项工作的发表,为进一步研究不同生理病理状态下的Kbhb调控机理扫清了初步障碍,所带给我们的启发也是多方面的。例如,在已知的经典乙酰化酶中,目前已经发现p300所具有的酰基转移酶活性最为多样。既然酰化修饰存在功能特异性,决定p300酶活特异性和选择性的主要因素究竟是什么?细胞内相应酰基辅酶A浓度的动态变化显然是其中一个原因。然而,由于大多数情况下乙酰辅酶A的浓度都高于其他酰基辅酶A,这方面的调控机制还需要更多的研究来澄清。再者,酮体生成主要是在肝细胞线粒体中进行,周围组织细胞内的酮体则从血循环中摄入,而目前所发现的Kbhb底物更多集中于细胞核内的蛋白。那么,决定不同酰化修饰的细胞器偏好性的因素有哪些?此外,已知高酮血症引发神经系统毒性,而临床上β-羟基丁酸可以作为抗癫痫药物使用。在这些过程中,神经细胞内的组蛋白及非组蛋白Kbhb修饰是否发挥功能?其调控机制是什么?总的来说,这项系统性的工作丰富了我们对Kbhb修饰的认知,也为生命科学领域提出了更多未来值得进一步探索的方向。
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6. Z. Xie et al. 2016. Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine beta-Hydroxybutyrylation. Mol Cell.
7. K. Liu et al. 2019. p53 beta-hydroxybutyrylation attenuates p53 activity. Cell Death Dis.
8. X. Zhang et al. 2019. Molecular basis for hierarchical histone de-beta-hydroxybutyrylation by SIRT3. Cell Discov.
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